Avots: Medical Micro
Pēc COVID-19 uzliesmojuma tirdzniecībai ātri tika apstiprinātas divas mRNS vakcīnas, kas vairāk pievērsa uzmanību nukleīnskābju zāļu izstrādei.Pēdējos gados vairākas nukleīnskābju zāles, kurām ir potenciāls kļūt par grāvējiem, ir publicējušas klīniskos datus, kas attiecas uz sirds un vielmaiņas slimībām, aknu slimībām un dažādām retām slimībām.Paredzams, ka nukleīnskābju zāles kļūs par nākamajām mazo molekulu zālēm un antivielu zālēm.Trešais lielākais narkotiku veids.
Nukleīnskābju zāļu kategorija
Nukleīnskābe ir bioloģisks makromolekulārs savienojums, ko veido daudzu nukleotīdu polimerizācija, un tā ir viena no dzīvības pamatvielām.Nukleīnskābju zāles ir dažādi oligoribonukleotīdi (RNS) vai oligodeoksiribonukleotīdi (DNS) ar dažādām funkcijām, kas var tieši iedarboties uz slimību izraisošiem mērķa gēniem vai mērķa mRNS, lai ārstētu slimības gēnu līmenī.
▲ Sintēzes process no DNS uz RNS līdz olbaltumvielām (Attēla avots: bing)
Pašlaik galvenās nukleīnskābju zāles ir antisense nukleīnskābe (ASO), maza traucējoša RNS (siRNS), mikroRNS (miRNS), maza aktivējošā RNS (saRNS), ziņojuma RNS (mRNS), aptamērs un ribozīms., Antivielu nukleīnskābes konjugētās zāles (ARC) utt.
Papildus mRNS pēdējos gados lielāka uzmanība ir pievērsta arī citu nukleīnskābju zāļu izpētei un izstrādei.2018. gadā tika apstiprinātas pasaulē pirmās siRNS zāles (Patisiran), un tās bija pirmās nukleīnskābju zāles, kas izmantoja LNP piegādes sistēmu.Pēdējos gados ir palielinājies arī nukleīnskābju zāļu tirgus ātrums.Tikai 2018.–2020. gadā vien ir 4 siRNS zāles, tika apstiprinātas trīs ASO zāles (FDA un EMA).Turklāt Aptamer, miRNA un citās jomās ir arī daudzas zāles klīniskajā stadijā.
Nukleīnskābju zāļu priekšrocības un izaicinājumi
Kopš 20. gadsimta 80. gadiem ir pakāpeniski paplašinājusies uz mērķi balstītu jaunu zāļu izpēte un izstrāde, un ir atklāts liels skaits jaunu zāļu;Tradicionālās mazmolekulāras ķīmiskās zāles un antivielu zāles iedarbojas uz farmakoloģisku iedarbību, saistoties ar mērķa proteīniem.Mērķa proteīni var būt enzīmi, receptori, jonu kanāli utt.
Lai gan mazmolekulārajām zālēm ir vieglas ražošanas, perorālas lietošanas priekšrocības, labākas farmakokinētiskās īpašības un viegla izkļūšana caur šūnu membrānām, to attīstību ietekmē mērķa zāļu spēja (un vai mērķa proteīnam ir atbilstoša kabatas struktūra un izmērs)., Dziļums, polaritāte utt.);saskaņā ar rakstu Nature2018, tikai 3000 no aptuveni 20 000 cilvēka genoma kodētajiem proteīniem var būt zāles, un tikai 700 ir izstrādātas atbilstošas zāles (galvenokārt mazo molekulu ķimikālijās).
Nukleīnskābju zāļu lielākā priekšrocība ir tā, ka dažādas zāles var izstrādāt, tikai mainot nukleīnskābes bāzes secību.Salīdzinot ar zālēm, kas darbojas tradicionālā proteīna līmenī, to izstrādes process ir vienkāršs, efektīvs un bioloģiski specifisks;salīdzinot ar genoma DNS līmeņa ārstēšanu, nukleīnskābju zālēm nav gēnu integrācijas riska un ārstēšanas laikā tās ir elastīgākas.Zāles var pārtraukt, ja ārstēšana nav nepieciešama.
Nukleīnskābju zālēm ir acīmredzamas priekšrocības, piemēram, augsta specifika, augsta efektivitāte un ilgstoša iedarbība.Tomēr ar daudzām priekšrocībām un paātrinātu attīstību nukleīnskābju zāles saskaras arī ar dažādām problēmām.
Viens no tiem ir RNS modifikācija, lai uzlabotu nukleīnskābju zāļu stabilitāti un samazinātu imunogenitāti.
Otrais ir nesēju izstrāde, lai nodrošinātu RNS stabilitāti nukleīnskābju pārneses procesā, un nukleīnskābju zāļu izstrāde, lai sasniegtu mērķa šūnas/mērķa orgānus;
Trešais ir zāļu piegādes sistēmas uzlabošana.Kā uzlabot zāļu ievadīšanas sistēmu, lai sasniegtu tādu pašu efektu ar mazām devām.
Nukleīnskābju zāļu ķīmiskā modifikācija
Eksogēnajām nukleīnskābju zālēm ir jāpārvar daudzi šķēršļi, lai tie iekļūtu organismā un varētu spēlēt lomu.Šie šķēršļi ir radījuši grūtības arī nukleīnskābju zāļu izstrādē.Tomēr, attīstoties jaunām tehnoloģijām, dažas problēmas jau ir atrisinātas ar ķīmisko modifikāciju.Un izrāvienam piegādes sistēmu tehnoloģijā ir bijusi būtiska nozīme nukleīnskābju zāļu izstrādē.
Ķīmiskā modifikācija var uzlabot RNS zāļu spēju pretoties endogēno endonukleāžu un eksonukleāžu izraisītai degradācijai un ievērojami uzlabot zāļu efektivitāti.SiRNS zālēm ķīmiskā modifikācija var arī uzlabot to antisense virkņu selektivitāti, lai samazinātu ārpusmērķa RNSi aktivitāti un mainītu fizikālās un ķīmiskās īpašības, lai uzlabotu piegādes iespējas.
1. Cukura ķīmiskā modifikācija
Nukleīnskābju zāļu izstrādes sākumposmā daudziem nukleīnskābju savienojumiem bija laba bioloģiskā aktivitāte in vitro, taču to aktivitāte in vivo bija ievērojami samazināta vai pilnībā zaudēta.Galvenais iemesls ir tas, ka nemodificētās nukleīnskābes organismā viegli sadalās enzīmu vai citu endogēnu vielu ietekmē.Cukura ķīmiskā modifikācija galvenokārt ietver cukura 2-pozīcijas hidroksilgrupas (2'OH) pārveidošanu par metoksi (2'OMe), fluoru (F) vai (2'MOE).Šīs modifikācijas var veiksmīgi palielināt aktivitāti un selektivitāti, samazināt blakusefektus un samazināt blakusparādības.
▲ Cukura ķīmiskā modifikācija (attēla avots: 4. atsauce)
2. Fosforskābes skeleta modifikācija
Visbiežāk izmantotā fosfāta mugurkaula ķīmiskā modifikācija ir fosforotioāts, tas ir, nukleotīda fosfāta mugurkaulā nesaistīts skābeklis tiek aizstāts ar sēru (PS modifikācija).PS modifikācija var pretoties nukleāžu noārdīšanai un uzlabot nukleīnskābju zāļu un plazmas proteīnu mijiedarbību.Saistīšanās spēja, samazina nieru klīrensa ātrumu un palielina pusperiodu.
▲ Fosforotioāta transformācija (attēla avots: 4. atsauce)
Lai gan PS var samazināt nukleīnskābju un mērķa gēnu afinitāti, PS modifikācija ir hidrofobāka un stabilāka, tāpēc tā joprojām ir svarīga modifikācija, traucējot mazām nukleīnskābēm un antisense nukleīnskābēm.
3. Ribozes pieclocekļu gredzena modifikācija
Ribozes piecu locekļu gredzena modifikācija tiek saukta par trešās paaudzes ķīmisko modifikāciju, ieskaitot ar nukleīnskābēm bloķētas nukleīnskābes BNS, peptīdu nukleīnskābes PNA, fosforodiamīda morfolino oligonukleotīdu PMO, šīs modifikācijas var vēl vairāk uzlabot nukleīnskābju medikamentus Izturību pret nukleīniem, uzlabot specifiskumu utt.
4. Citas ķīmiskās modifikācijas
Reaģējot uz dažādām nukleīnskābju zāļu vajadzībām, pētnieki parasti veic modifikācijas un transformācijas uz bāzēm un nukleotīdu ķēdēm, lai palielinātu nukleīnskābju zāļu stabilitāti.
Līdz šim visas FDA apstiprinātās zāles, kuru mērķis ir RNS, ir ķīmiski izstrādāti RNS analogi, kas atbalsta ķīmiskās modifikācijas lietderību.Vienpavedienu oligonukleotīdi konkrētām ķīmisko modifikāciju kategorijām atšķiras tikai pēc secības, taču tiem visiem ir līdzīgas fizikālās un ķīmiskās īpašības, un tāpēc tiem ir kopīgas farmakokinētikas un bioloģiskās īpašības.
Nukleīnskābju zāļu piegāde un ievadīšana
Nukleīnskābju zāles, kas balstās tikai uz ķīmiskām modifikācijām, joprojām viegli ātri sadalās asinsritē, tās nav viegli uzkrāties mērķa audos, un tās nav viegli efektīvi iekļūt mērķa šūnas membrānā, lai sasniegtu darbības vietu citoplazmā.Tāpēc ir nepieciešama piegādes sistēmas jauda.
Pašlaik nukleīnskābju zāļu vektorus galvenokārt iedala vīrusu un nevīrusu vektoros.Pirmais ietver ar adenovīrusu saistīto vīrusu (AAV), lentivīrusu, adenovīrusu un retrovīrusu utt. Tajos ietilpst lipīdu nesēji, pūslīši un tamlīdzīgi.No tirgoto zāļu viedokļa vīrusu vektori un lipīdu nesēji ir nobriedušāki mRNS zāļu piegādei, savukārt mazās nukleīnskābju zāles izmanto vairāk nesēju vai tehnoloģiju platformu, piemēram, liposomas vai GalNAc.
Līdz šim lielākā daļa nukleotīdu terapiju, tostarp gandrīz visas apstiprinātās nukleīnskābju zāles, ir ievadītas lokāli, piemēram, acīs, muguras smadzenēs un aknās.Nukleotīdi parasti ir lieli hidrofili polianjoni, un šī īpašība nozīmē, ka tie nevar viegli iziet cauri plazmas membrānai.Tajā pašā laikā terapeitiskās zāles, kuru pamatā ir oligonukleotīdi, parasti nevar šķērsot hematoencefālisko barjeru (BBB), tāpēc piegāde centrālajā nervu sistēmā (CNS) ir nākamais izaicinājums nukleīnskābju zālēm.
Ir vērts atzīmēt, ka nukleīnskābju sekvences dizains un nukleīnskābju modifikācija šobrīd ir nozares pētnieku uzmanības centrā.Attiecībā uz ķīmisko modifikāciju, ķīmiski modificētu nukleīnskābi, nedabisku nukleīnskābju sekvences projektēšanu vai uzlabošanu, nukleīnskābju sastāvu, vektoru konstruēšanu, nukleīnskābju sintēzes metodēm utt. Tehniskie priekšmeti parasti ir patentējami pieteikuma priekšmeti.
Ņemiet par piemēru jauno koronavīrusu.Tā kā tā RNS ir viela, kas dabā pastāv dabiskā veidā, pašai “jaunā koronavīrusa RNS” nevar piešķirt patentu.Savukārt, ja zinātniskais pētnieks no jaunā koronavīrusa pirmo reizi izolē vai ekstrahē tehnoloģijā nezināmus RNS vai fragmentus un to pielieto (piemēram, pārveidojot par vakcīnu), tad gan nukleīnskābei, gan vakcīnai likumā noteiktajā kārtībā var piešķirt patenta tiesības.Turklāt jaunā koronavīrusa izpētē mākslīgi sintezētās nukleīnskābju molekulas, piemēram, praimeri, zondes, sgRNS, vektori u.c., visas ir patentējami objekti.
Noslēguma piezīmes
Atšķirībā no tradicionālo mazu molekulu ķīmisko zāļu un antivielu zāļu mehānisma, nukleīnskābju zāles var paplašināt zāļu atklāšanu līdz ģenētiskajam līmenim pirms olbaltumvielām.Paredzams, ka, nepārtraukti paplašinot indikācijas un nepārtraukti pilnveidojot piegādes un modifikācijas tehnoloģijas, nukleīnskābju zāles popularizēs vairāk slimību pacientu un patiesi kļūs par citu sprādzienbīstamu produktu klasi pēc mazmolekulāriem ķīmiskajiem medikamentiem un antivielu zālēm.
Atsauces materiāli:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-scleroral-and-de-frontmentia
3. Liu Sji, Sun Fang, Tao Qichang;Gudrības meistars.“Nukleīnskābju zāļu patentspējas analīze”
4. CICC: nukleīnskābju zāles, ir pienācis laiks
Saistītie produkti:
Mouse Tail Direct PCR komplekts
Animal Tissue Direct PCR komplekts
Izlikšanas laiks: 2021. gada 24. septembris
