Nepārtraukti attīstoties molekulārās bioloģijas tehnoloģijai, attiecības starp gēnu mutācijām un defektiem un slimībām ir guvušas arvien dziļāku izpratni.Nukleīnskābes ir piesaistījušas lielu uzmanību, jo tām ir liels pielietojuma potenciāls slimību diagnostikā un ārstēšanā.Nukleīnskābju zāles attiecas uz mākslīgi sintezētiem DNS vai RNS fragmentiem ar slimību ārstēšanas funkcijām.Šādas zāles var tieši iedarboties uz slimību izraisošiem mērķa gēniem vai slimību izraisošām mērķa mRNS, un tām ir nozīme slimību ārstēšanā gēnu līmenī.Salīdzinājumā ar tradicionālajām mazo molekulu zālēm un antivielu zālēm, nukleīnskābju zāles var regulēt slimību izraisošo gēnu ekspresiju no saknes, un tām piemīt "simptomu ārstēšana un pamatcēloņa izārstēšana".Nukleīnskābju zālēm ir arī acīmredzamas priekšrocības, piemēram, augsta efektivitāte, zema toksicitāte un augsta specifika.Kopš pirmās nukleīnskābju zāles fomivirsēna nātrija sāls tika izlaistas 1998. gadā, daudzas nukleīnskābju zāles ir apstiprinātas klīniskai ārstēšanai.

Pašlaik pasaulē tirgū pieejamās nukleīnskābju zāles galvenokārt ietver antisense nukleīnskābi (ASO), mazo traucējošo RNS (siRNS) un nukleīnskābju aptamērus.Izņemot nukleīnskābju aptamērus (kas var pārsniegt 30 nukleotīdus), nukleīnskābju zāles parasti ir oligonukleotīdi, kas sastāv no 12 līdz 30 nukleotīdiem, ko sauc arī par oligonukleotīdu zālēm.Turklāt miRNS, ribozīmi un dezoksiribozīmi arī ir parādījuši lielu attīstības vērtību dažādu slimību ārstēšanā.Nukleīnskābju zāles mūsdienās ir kļuvušas par vienu no perspektīvākajām jomām biomedicīnas pētniecībā un attīstībā.

Apstiprinātu nukleīnskābju zāļu piemēri

asdsada

Antisense nukleīnskābe

Antisense tehnoloģija ir jauna zāļu izstrādes tehnoloģija, kuras pamatā ir Vatsona-Krika bāzes komplementācijas princips, izmantojot specifiskus komplementārus DNS vai RNS fragmentus, ko mākslīgi sintezē vai sintezē organisms, lai īpaši regulētu mērķa gēnu ekspresiju.Antisense nukleīnskābei ir bāzes secība, kas komplementāra mērķa RNS, un tā var specifiski saistīties ar to.Antisense nukleīnskābes parasti ietver antisensu DNS, antisensu RNS un ribozīmus.Tostarp antisense DNS augstās stabilitātes un zemo izmaksu īpašību dēļ antisense DNS ieņem dominējošu stāvokli pašreizējos antisensu nukleīnskābju zāļu pētījumos un pielietojumos.

Fomivirsen nātriju (tirdzniecības nosaukums Vitravene) izstrādāja Ionis Novartis.1998. gada augustā FDA to apstiprināja citomegalovīrusa retinīta ārstēšanai pacientiem ar novājinātu imūnsistēmu (galvenokārt AIDS slimniekiem), kļūstot par pirmo tirgū laisto nukleīnskābju medikamentu.Fomivirsens inhibē daļēju CMV proteīnu ekspresiju, saistoties ar specifisku mRNS (IE2), tādējādi regulējot vīrusa gēnu ekspresiju, lai panāktu terapeitisku efektu.Tomēr, ņemot vērā augstas efektivitātes pretretrovīrusu terapijas parādīšanos, kas ir ievērojami samazinājusi pacientu skaitu, 2002. un 2006. gadā Novartis atcēla Fomivirsen zāļu tirdzniecības atļauju attiecīgi Eiropā un ASV, un produkta darbība ir apturēta no plkst. tirgus.

Mipomersen sodium (tirdzniecības nosaukums Kynamro) ir ASO zāles, ko izstrādājis franču uzņēmums Genzyme.2013. gada janvārī FDA to apstiprināja homozigotas ģimenes hiperholesterinēmijas ārstēšanai.Mipomersens inhibē ApoB-100 proteīna (apolipoproteīna) ekspresiju, saistoties ar ApoB-100mRNS, tādējādi būtiski samazinot cilvēka zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna, zema blīvuma lipoproteīnu un citus rādītājus, bet sakarā ar blakusparādībām, piemēram, aknu toksicitāti, 13. decembris, 2012 Tajā pašā dienā EMA noraidīja arī pieteikumu par zāļu tirdzniecības licenci.

2016. gada septembrī Eteplirsen (tirdzniecības nosaukums Exon 51), ko Sarepta izstrādāja Dišēna muskuļu distrofijas (DMD) ārstēšanai, apstiprināja FDA.DMD pacienti parasti nevar ekspresēt funkcionālu antiatrofisku proteīnu DMD gēna mutāciju dēļ organismā.Eteplirsens īpaši saistās ar proteīna pre-mesenger RNS (Pre-mRNS) 51. eksonu, noņem eksonu 51 un atjauno dažus pakārtotos gēnus. Normāla ekspresija, transkripcija un translācija, lai iegūtu daļu distrofīna, lai sasniegtu terapeitisko efektu. efekts.

Nusinersen ir ASO zāles, ko Spinraza izstrādājis mugurkaula muskuļu atrofijas ārstēšanai, un FDA to apstiprināja 2016. gada 23. decembrī. 2018. gadā FDA apstiprināja Tegsedi izstrādāto Inotesen pieaugušo iedzimtas transtiretīna amiloidozes ārstēšanai.2019. gadā Golodirsen, ko Sarepta izstrādāja Dišēna muskuļu distrofijas ārstēšanai, apstiprināja FDA.Tam ir tāds pats darbības mehānisms kā Eteplirsenam, un tā darbības vieta kļūst par 53. eksonu. Tajā pašā gadā Volanēsorsenu, ko kopīgi izstrādāja Ionisand Akcea ģimenes hiperhilomikronēmijas ārstēšanai, apstiprināja Eiropas Zāļu aģentūra (EMA).Volanesorsens regulē triglicerīdu metabolismu, kavējot apolipoproteīna C-Ⅲ veidošanos, taču tam ir arī blakusparādība, kas samazina trombocītu līmeni.

 

Defibrotīds ir oligonukleotīdu maisījums ar plazmīna īpašībām, ko izstrādājis Jazz.Tas satur 90% DNS vienpavedienu DNS un 10% DNS divpavedienu.To apstiprināja EMA 2013. gadā un pēc tam apstiprināja FDA smagu aknu vēnu ārstēšanai.Okluzīva slimība.Defibrotīds var palielināt plazmīna aktivitāti, palielināt plazminogēna aktivatoru, veicināt trombomodulīna augšupregulāciju un samazināt fon Vilebranda faktora un plazminogēna aktivatora inhibitoru ekspresiju, lai sasniegtu terapeitisko efektu.

siRNS     

siRNS ir neliels RNS fragments ar noteiktu garumu un secību, kas iegūts, sagriežot mērķa RNS.Šīs siRNS var īpaši izraisīt mērķa mRNS degradāciju un sasniegt gēnu klusēšanas efektus.Salīdzinājumā ar ķīmiskām mazmolekulārām zālēm siRNS zāļu gēnu klusēšanas efektam ir augsta specifika un efektivitāte.

2018. gada 11. augustā FDA apstiprināja pirmo siRNA medikamentu patisiran (tirdzniecības nosaukums Onpattro), un tas tika oficiāli palaists.Šis ir viens no galvenajiem pavērsieniem RNS traucējumu tehnoloģijas attīstības vēsturē.Patisiran kopīgi izstrādāja Alnylam un Genzyme, Sanofi meitasuzņēmums.Tās ir siRNS zāles iedzimtas tiroksīna izraisītas amiloidozes ārstēšanai.2019. gadā FDA apstiprināja givosirānu (tirdzniecības nosaukums Givlaari) kā otro siRNS medikamentu akūtas aknu porfīrijas ārstēšanai pieaugušajiem.2020. gadā Alnylam izstrādāja primāro I tipa medikamentu bērnu un pieaugušo ārstēšanai.FDA apstiprināja Lumasiran ar augstu oksaluriju.2020. gada decembrī EMA apstiprināja Inclisiran, ko kopīgi izstrādāja Novartis un Alnylam pieaugušo hiperholesterinēmijas vai jauktas dislipidēmijas ārstēšanai.

Aptamer

Nukleīnskābju aptamēri ir oligonukleotīdi, kas var saistīties ar dažādām mērķa molekulām, piemēram, mazām organiskām molekulām, DNS, RNS, polipeptīdiem vai proteīniem ar augstu afinitāti un specifiskumu.Salīdzinot ar antivielām, nukleīnskābju aptamēriem ir vienkāršas sintēzes īpašības, zemākas izmaksas un plašs mērķu klāsts, un tiem ir plašāks potenciāls zāļu lietošanai slimību diagnostikā, ārstēšanā un profilaksē.

Pegaptanibs ir pirmais nukleīnskābju aptamēra medikaments, ko Valeant izstrādājis mitras ar vecumu saistītas makulas deģenerācijas ārstēšanai, un FDA to apstiprināja 2004. gadā. Pēc tam 2006. gada janvārī un 2008. gada jūlijā to apstiprināja EMA un PMDA, un tas tika laists tirgū. .Pegaptanibs inhibē angiogenēzi, kombinējot telpisko struktūru un asinsvadu endotēlija augšanas faktoru, lai panāktu terapeitisku efektu.Kopš tā laika tas ir saskāries ar līdzīgu narkotiku Lucentis konkurenci, un tā tirgus daļa ir ievērojami samazinājusies.

Nukleīnskābju zāles ir kļuvušas par karsto punktu klīnisko zāļu un jauno zāļu tirgū to ievērojamā ārstnieciskā efekta un īsā attīstības cikla dēļ.Tā kā narkotika ir jauna, tā saskaras ar problēmām, vienlaikus saskaroties ar iespējām.Tā eksogēno īpašību dēļ nukleīnskābju specifiskums, stabilitāte un efektīva piegāde ir kļuvuši par galvenajiem kritērijiem, lai novērtētu, vai oligonukleotīdi var kļūt par ļoti efektīvām nukleīnskābju zālēm.Ārpus mērķa ietekme vienmēr ir bijusi nukleīnskābju zāļu galvenais punkts, ko nevar ignorēt.Tomēr nukleīnskābju zāles var ietekmēt slimību izraisošo gēnu ekspresiju no saknes un var sasniegt sekvences specifiku vienas bāzes līmenī, kam piemīt “pamatcēloņa un simptomu ārstēšanas” īpašības.Ņemot vērā arvien vairāk slimību mainīgumu, tikai ģenētiskā ārstēšana var sasniegt pastāvīgus rezultātus.Ar saistīto tehnoloģiju nepārtrauktu uzlabošanu, pilnveidošanu un progresu nukleīnskābju zāles, ko pārstāv antisense nukleīnskābes, siRNS un nukleīnskābju aptamēri, noteikti uzsāks jaunu vilni slimību ārstēšanā un farmācijas nozarē.

References:       

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng. Nukleīnskābju zāļu tirgus analīze manā valstī un pretpasākumi[J]. Chinese Journal of Biological Engineering, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Čeņs Veņfejs, Vu Fuhua, Džans Žirons, Suns Sjuņs.Pētniecības progress tirgoto nukleīnskābju zāļu farmakoloģijā[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Van Jun, Van Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Tirgoto nukleīnskābju zāļu efektivitātes un pētniecības progresa analīze[J].Ķīniešu Jauno narkotiku žurnāls, 2019, 28(18): 2217-2224.

Par autoru: Sha Luo, ķīniešu medicīnas pētniecības un izstrādes darbinieks, pašlaik strādā lielā vietējā zāļu pētniecības un izstrādes uzņēmumā un ir apņēmies pētīt un attīstīt jaunas ķīniešu zāles.

Saistītie produkti:

Cell Direct RT-qPCR komplekts


Izlikšanas laiks: 19. novembris 2021