Nesen tirdzniecībai ir apstiprinātas trīs gēnu terapijas zāles, proti: (1) 2022. gada 21. jūlijā PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT) paziņoja, ka tās AAV gēnu terapiju Upstaza™ apstiprināja Eiropas Komisija. Tā ir pirmā tirgū piedāvātā gēnu terapija, kas tieši injicēta smadzenēs (skatīt iepriekšējos rakstus: Gēnu terapija ir apstiprināta tieši pasaulē mārketingam).(2) 2022. gada 17. augustā ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) apstiprināja Bluebird Bio gēnu terapiju Zynteglo (betibeglogene autotemcel, beti-cel) beta talasēmijas ārstēšanai.Terapijas apstiprināšana Amerikas Savienotajās Valstīs neapšaubāmi ir "palīdzība sniegā" Bluebird Bio, kas atrodas finanšu krīzē.(3) 2022. gada 24. augustā BioMarin Pharmaceutical (BioMarin) paziņoja, ka Eiropas Komisija ir apstiprinājusi hemofilijas A gēnu terapijas ROCTAVIAN™ (valoctocogene roxaparvovec) nosacīto tirdzniecību, lai ārstētu pacientus, kuriem anamnēzē nav bijuši FVIII faktora inhibitori un negatīvi AAV5 gēna hemoterapija, pieaugušie pacienti ar smagu AAV5 gēnu terapiju. apstiprināts tirdzniecībai).Līdz šim 41 gēnu terapijas zāles ir apstiprinātas tirdzniecībai visā pasaulē.

Gēns ir pamata ģenētiskā vienība, kas kontrolē pazīmes.Izņemot dažu vīrusu gēnus, kas sastāv no RNS, vairuma organismu gēni sastāv no DNS.Lielāko daļu organisma slimību izraisa gēnu un vides mijiedarbība, un daudzas slimības pēc būtības var izārstēt vai atvieglot ar gēnu terapijas palīdzību.Gēnu terapija tiek uzskatīta par revolūciju medicīnas un farmācijas jomā.Plašās gēnu terapijas zāles ietver zāles, kuru pamatā ir DNS modificētas DNS zāles (piemēram, uz vīrusu vektoriem balstītas in vivo gēnu terapijas zāles, in vitro gēnu terapijas zāles, neapbruņotu plazmīdu zāles utt.) un RNS zāles (piemēram, antisense oligonukleotīdu zāles, siRNS zāles un mRNS gēnu terapija utt.);šauri definētas gēnu terapijas zāles galvenokārt ietver plazmīdu DNS zāles, gēnu terapijas zāles, kuru pamatā ir vīrusu vektori, gēnu terapijas zāles, kuru pamatā ir baktēriju vektori, gēnu rediģēšanas sistēmas un šūnu terapijas zāles, kas ir ģenētiski modificētas in vitro.Pēc gadiem ilgas līkumotās attīstības gēnu terapijas zāles ir sasniegušas iedvesmojošus klīniskos rezultātus.(izņemot DNS vakcīnas un mRNS vakcīnas), 41 gēnu terapijas zāles ir apstiprinātas tirdzniecībai pasaulē.Līdz ar produktu laišanu klajā un gēnu terapijas tehnoloģiju straujo attīstību, gēnu terapija sāks straujas attīstības periodu.

Gēnu terapijas klasifikācija (Attēla avots: Biological Jingwei)

Šajā rakstā ir norādīta 41 gēnu terapija, kas ir apstiprināta tirdzniecībai (izņemot DNS vakcīnas un mRNS vakcīnas).

1. In vitro gēnu terapija

(1) Strimvelis

Uzņēmums: izstrādājis GlaxoSmithKline (GSK).

Laiks tirgū: Apstiprinājusi Eiropas Savienība 2016. gada maijā.

Indikācijas: smaga kombinētā imūndeficīta (SCID) ārstēšanai.

Piezīmes: Šīs terapijas vispārējais process ir vispirms iegūt pacienta paša hematopoētiskās cilmes šūnas, tās paplašināt un kultivēt in vitro, un pēc tam izmantot retrovīrusu, lai viņu asinsrades cilmes šūnās ievadītu funkcionālā ADA (adenozīndeamināzes) gēna kopiju un visbeidzot pārnestu modificētās hematopoētiskās cilmes šūnas.Hematopoētiskās cilmes šūnas tiek ievadītas atpakaļ organismā.Klīniskie rezultāti parādīja, ka ar Strimvelis ārstēto ADA-SCID pacientu 3 gadu dzīvildze bija 100%.

(2) Zalmoxis

Uzņēmums: ražo MolMed, Itālija.

Laiks laišanai tirgū: saņemta ES tirdzniecības atļauja ar nosacījumu 2016. gadā.

Indikācijas: lieto imūnsistēmas adjuvantai terapijai pacientiem pēc hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas.

Piezīmes: Zalmoxis ir alogēna T šūnu pašnāvības gēnu imūnterapija, ko modificē retrovīrusu vektors.1NGFR un HSV-TK Mut2 pašnāvības gēni ļauj cilvēkiem izmantot gancikloviru jebkurā laikā, lai nogalinātu T šūnas, kas izraisa nelabvēlīgas imūnās atbildes, novērstu turpmāku GVHD pasliktināšanos, kas var rasties, un atjaunotu imūno funkciju pacientiem ar haploidentisku HSCT pēc operācijas Escort.

(3) Invossa-K

Uzņēmums: izstrādājis uzņēmums TissueGene (KolonTissueGene).

Laiks tirgū: apstiprināts iekļaušanai sarakstā Dienvidkorejā 2017. gada jūlijā.

Indikācijas: deģeneratīva ceļa locītavas artrīta ārstēšanai.

Piezīmes: Invossa-K ir alogēna šūnu gēnu terapija, kurā iesaistīti cilvēka hondrocīti.Alogēnās šūnas tiek ģenētiski modificētas in vitro, un modificētās šūnas var ekspresēt un izdalīt transformējošo augšanas faktoru β1 (TGF-β1) pēc intraartikulāras injekcijas.β1), tādējādi uzlabojot osteoartrīta simptomus.Klīniskie rezultāti liecina, ka Invossa-K var ievērojami uzlabot ceļa locītavas artrītu.Licenci Dienvidkorejas zāļu regulators atņēma 2019. gadā, jo ražotājs nepareizi marķēja izmantotās sastāvdaļas.

(4) Zinteglo

Uzņēmums: Izstrādājis amerikāņu uzņēmums bluebird bio (bluebird bio).

Laiks tirgū: Apstiprinājusi Eiropas Savienība 2019. gadā un apstiprinājusi FDA 2022. gada augustā.

Indikācijas: no transfūzijas atkarīgas β-talasēmijas ārstēšanai.

Piezīmes: Zynteglo ir lentivīrusu in vitro gēnu terapija, kurā izmanto lentivīrusu vektoru, lai ievadītu normālā β-globīna gēna (βA-T87Q-globīna gēna) funkcionālo kopiju asinsrades cilmes šūnās, kas izņemtas no pacientiem., un pēc tam ievadiet šīs ģenētiski modificētās autologās hematopoētiskās cilmes šūnas atpakaļ pacientam.Kad pacientam ir normāls βA-T87Q-globīna gēns, viņš var ražot normālu HbAT87Q proteīnu, kas var efektīvi samazināt vai novērst nepieciešamību pēc asins pārliešanas.Tā ir vienreizēja terapija, kas paredzēta, lai aizstātu mūža asins pārliešanu un mūža medikamentus pacientiem no 12 gadu vecuma.

(5) Skysona

Uzņēmums: Izstrādājis amerikāņu uzņēmums bluebird bio (bluebird bio).

Laiks laist tirgū: ES apstiprinājusi tirdzniecībai 2021. gada jūlijā.

Indikācijas: agrīnas cerebrālās adrenoleukodistrofijas (CALD) ārstēšanai.

Piezīmes: Skysona gēnu terapija ir vienīgā vienreizējā gēnu terapija, kas apstiprināta agrīnas cerebrālās adrenoleukodistrofijas (CALD) ārstēšanai.Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) ir hematopoētisko cilmes šūnu lentivīrusu in vitro gēnu terapija Lenti-D.Vispārējais terapijas process ir šāds: no pacienta tiek izņemtas autologās hematopoētiskās cilmes šūnas, kuras in vitro modificē lentivīruss, kas pārnēsā cilvēka ABCD1 gēnu, un pēc tam ievada atpakaļ pacientam.Ārstēšanai pacientiem, kas jaunāki par 18 gadiem ar ABCD1 gēna mutāciju un CALD.

(6) Kimria

Uzņēmums: Izstrādāts Novartis.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA 2017. gada augustā.

Indikācijas: prekursoru B-šūnu akūtas limfoblastiskas leikēmijas (ALL) un recidivējoša un refraktāra DLBCL ārstēšana.

Piezīmes: Kymriah ir lentivīrusu in vitro gēnu terapijas zāles, pasaulē pirmā apstiprinātā CAR-T terapija, kas paredzēta CD19 un izmanto kostimulējošu faktoru 4-1BB.Cenas ir 475 000 USD ASV un 313 000 USD Japānā.

(7) Yescarta

Uzņēmums: izstrādājis Kite Pharma, Gilead meitasuzņēmums.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA 2017. gada oktobrī.

Indikācijas: recidivējošas vai refraktāras lielo B šūnu limfomas ārstēšanai.

Piezīmes: Yescarta ir retrovīrusu in vitro gēnu terapija.Tā ir otrā pasaulē apstiprinātā CAR-T terapija.Tas ir vērsts uz CD19 un izmanto CD28 kostimulācijas faktoru.Cena ASV ir 373 000 USD.

(8) Tecartus

Uzņēmums: izstrādājis Gilead (GILD).

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA 2020. gada jūlijā.

Indikācijas: recidivējošas vai refraktāras mantijas šūnu limfomas gadījumā.

Piezīmes: Tecartus ir autologa CAR-T šūnu terapija, kuras mērķis ir CD19, un tā ir trešā CAR-T terapija, kas apstiprināta tirdzniecībai pasaulē.

(9) Breyanzi

Uzņēmums: izstrādājis Bristol-Myers Squibb (BMS).

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA 2021. gada februārī.

Indikācijas: recidivējoša vai refraktāra (R/R) lielo B šūnu limfoma (LBCL).

Piezīmes: Breyanzi ir in vitro gēnu terapija, kuras pamatā ir lentivirus, un ceturtā CAR-T terapija, kas apstiprināta tirdzniecībai pasaulē un kuras mērķauditorija ir CD19.Breyanzi apstiprināšana ir Bristol-Myers Squibb pavērsiens šūnu imūnterapijas jomā, ko Bristol-Myers ieguva, iegādājoties Celgene par 74 miljardiem ASV dolāru 2019. gadā.

(10) Abecma

Uzņēmums: kopīgi izstrādāja Bristol-Myers Squibb (BMS) un bluebird bio.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA 2021. gada martā.

Indikācijas: recidivējoša vai refraktāra multiplā mieloma.

Piezīmes: Abecma ir uz lentivīrusu balstīta in vitro gēnu terapija, pasaulē pirmā CAR-T šūnu terapija, kuras mērķis ir BCMA, un piektā CAR-T terapija, ko apstiprinājusi FDA.Zāļu princips ir himērisko BCMA receptoru ekspresija uz pacienta autologajām T šūnām, izmantojot lentivīrusu mediētu ģenētisko modifikāciju in vitro.Pirms šūnu gēnu zāļu infūzijas pacients pirmapstrādei saņēma divus ciklofosfamīda un fludarabīna savienojumus.Ārstēšana, lai noņemtu nemodificētas T šūnas no pacienta un pēc tam ievadītu modificētās T šūnas atpakaļ pacienta ķermenī, lai meklētu un nogalinātu BCMA ekspresējošās vēža šūnas.

(11) Libmeldijs

Uzņēmums: izstrādājis Orchard Therapeutics.

Laiks laišanai tirgū: Eiropas Savienība apstiprinājusi iekļaušanai sarakstā 2020. gada decembrī.

Indikācijas: metahromatiskās leikodistrofijas (MLD) ārstēšanai.

Piezīmes: Libmeldy ir gēnu terapija, kuras pamatā ir autologu CD34+ šūnu lentivīrusu in vitro gēnu modifikācijas.Klīniskie dati liecina, ka viena Libmeldy intravenoza infūzija ir efektīva, lai mainītu agrīnas MLD un smagu motorisko un kognitīvo traucējumu gaitu tāda paša vecuma neārstētiem pacientiem.

(12) Benoda

Uzņēmums: izstrādājis WuXi Junuo.

Laiks tirgū: oficiāli apstiprināja NMPA 2021. gada septembrī.

Indikācijas: recidivējošas vai refraktāras lielo B šūnu limfomas (r/r LBCL) ārstēšana pieaugušiem pacientiem pēc otrās līnijas vai vairāk sistēmiskas terapijas.

Piezīmes: Benoda ir anti-CD19 CAR-T gēnu terapija, un tas ir arī WuXi Junuo pamatprodukts.Tas ir otrais Ķīnā apstiprinātais CAR-T produkts, izņemot recidivējošu/refraktāru lielo B šūnu limfomu.Turklāt WuXi Junuo plāno arī izstrādāt Ruiki Orenza injekciju dažādu citu indikāciju ārstēšanai, tostarp folikulārai limfomai (FL), mantijas šūnu limfomai (MCL), hroniskai limfoleikozei (CLL), otrās līnijas difūzajai lielo B šūnu limfomai (DLBCL) un akūtai limfoblastiskajai leikēmijai (ALL).

(13) CARVYKTI

Uzņēmums: Legend Bio pirmais apstiprinātais produkts.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA 2022. gada februārī.

Indikācijas: recidivējošas vai refraktāras multiplās mielomas (R/R MM) ārstēšana.

Piezīmes: CARVYKTI (ciltakabtagene autoleucel, saukts par Cilta-cel) ir CAR-T šūnu imūngēnu terapija ar divām viena domēna antivielām, kas vērstas pret B šūnu nobriešanas antigēnu (BCMA).Dati liecina, ka CARVYKTI kopējais atbildes reakcijas līmenis bija līdz 98% pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš bija saņēmuši četras vai vairākas terapijas, tostarp proteasomu inhibitorus, imūnmodulatorus un anti-CD38 monoklonālās antivielas.

2. In vivo gēnu terapija, kuras pamatā ir vīrusu vektori

(1) Gendicīna/dzimis no jauna

Uzņēmums: izstrādājis Shenzhen Saibainuo uzņēmums.

Laiks laišanai tirgū: apstiprināts iekļaušanai sarakstā Ķīnā 2003. gadā.

Indikācijas: Galvas un kakla plakanšūnu karcinomas ārstēšanai.

Piezīmes: Rekombinantā cilvēka p53 adenovīrusa injekcija Gendicine/Jinshengsheng ir adenovīrusa vektora gēnu terapijas zāles ar neatkarīgām intelektuālā īpašuma tiesībām, kas pieder Shenzhen Saibainuo Company.Zāles sastāv no normāla cilvēka audzēju nomācošā gēna p53 un mākslīgi modificēta rekombinantā replikācijas deficīta Cilvēka adenovīrusa 5. tips sastāv no cilvēka adenovīrusa tipa 5. Pirmā ir galvenā zāļu struktūra, lai iedarbotos pret audzēju, un otrā galvenokārt darbojas kā nesējs.Adenovīrusa vektors pārnes terapeitisko gēnu p53 mērķa šūnā un ekspresē audzēja supresora gēnu p53 mērķa šūnā.Produkts var regulēt dažādus pretvēža gēnus un samazināt dažādu onkogēnu darbību, tādējādi pastiprinot organisma pretvēža iedarbību un sasniedzot audzēju iznīcināšanas mērķi.

(2) Rigvir

Uzņēmums: Izstrādāts Latvijas uzņēmums Latima.

Laiks tirgū: Apstiprināts Latvijā 2004. gadā.

Indikācijas: Melanomas ārstēšanai.

Piezīmes: Rigvir ir gēnu terapija, kuras pamatā ir gēnu modificēts enterovīrusa vektors ECHO-7, kas ir izmantots Latvijā, Igaunijā, Polijā, Armēnijā, Baltkrievijā un citur, kā arī tiek reģistrēts Eiropas Savienības EMA..Pēdējo desmit gadu klīniskie gadījumi ir pierādījuši, ka Rigvir onkolītiskais vīruss ir drošs un efektīvs, un tas var uzlabot melanomas pacientu dzīvildzi 4-6 reizes.Turklāt terapija ir piemērota arī dažādu citu vēža veidu, tostarp kolorektālā vēža, aizkuņģa dziedzera vēža, urīnpūšļa vēža, ārstēšanai.vēzis, nieru vēzis, prostatas vēzis, plaušu vēzis, dzemdes vēzis, limfosarkoma utt.

(3) Oncorine/Ankerui

Uzņēmums: izstrādājis Shanghai Sunway Biotechnology Co., Ltd.

Laiks tirgū: apstiprināts iekļaušanai sarakstā Ķīnā 2005. gadā.

Indikācijas: Galvas un kakla audzēju, aknu vēža, aizkuņģa dziedzera vēža, dzemdes kakla vēža un citu vēža veidu ārstēšana.

Piezīmes: Oncorine ir onkolītiskā vīrusa gēnu terapijas produkts, kas izmanto adenovīrusu kā vektoru.Iegūtais onkolītiskais adenovīruss var specifiski replikēties audzējos, kuriem trūkst p53 gēna vai ir patoloģiska p53 gēna, izraisot audzēja šūnu līzi, tādējādi nogalinot audzēja šūnas.nesabojājot normālas šūnas.Klīniskie rezultāti liecina, ka Anke Rui ir laba drošība un efektivitāte pret dažādiem ļaundabīgiem audzējiem.

(4) Glybera

Uzņēmums: Izstrādāts uniQure.

Laiks laišanai tirgū: Eiropā apstiprināts 2012. gadā.

Indikācijas: Lipoproteīna lipāzes deficīta (LPLD) ārstēšana ar smagām vai atkārtotām pankreatīta epizodēm, neskatoties uz stingri ierobežotu tauku diētu.

Piezīmes: Glybera (alipogene tiparvovec) ir gēnu terapijas zāles, kuru pamatā ir AAV kā vektors.Šajā terapijā AAV tiek izmantots kā vektors terapeitiskā gēna LPL pārnesei muskuļu šūnās, lai attiecīgās šūnas varētu ražot noteiktu daudzumu lipoproteīna lipāzes, tai ir nozīme slimības atvieglošanā, un šī terapija ir efektīva ilgu laiku pēc vienas lietošanas (efekts var ilgt daudzus gadus).Zāles tika svītrotas 2017. gadā, un tās izņemšanas iemesli var būt saistīti ar diviem faktoriem: pārāk augstām cenām un ierobežotu tirgus pieprasījumu.Vidējās vienas zāļu ārstēšanas izmaksas sasniedz 1 miljonu ASV dolāru, un līdz šim tās ir iegādājies un lietojis tikai viens pacients.Lai gan medicīnas apdrošināšanas kompānija to atmaksāja 900 000 ASV dolāru, tas ir arī liels slogs apdrošināšanas kompānijai.Turklāt indikācijas šīm zālēm ir pārāk retas, sastopamības biežums ir aptuveni 1 no 1 miljona un augsts nepareizas diagnozes līmenis.

(5) Imlygic

Uzņēmums: izstrādājis Amgen.

Laiks laišanai tirgū: 2015. gadā tas tika apstiprināts iekļaušanai sarakstā Amerikas Savienotajās Valstīs un Eiropas Savienībā.

Indikācijas: tādu melanomas bojājumu ārstēšana, kurus nevar pilnībā novērst ar operāciju.

Piezīmes: Imlygic ir ģenētiski modificēts (izdzēšot tā ICP34.5 un ICP47 gēnu fragmentus un vīrusā ievietojot cilvēka granulocītu makrofāgu koloniju stimulējošā faktora GM-CSF gēnu) novājināts 1. tipa herpes simplex vīrusa (HSV-1) onkolītiskais vīruss, pirmais FDA apstiprinātais gēns, kas apstiprināts kolītiskajā terapijā.Ievadīšanas metode ir intralesionāla injekcija.Tieša injekcija melanomas bojājumos var izraisīt audzēja šūnu plīsumu un atbrīvot no audzēja atvasinātus antigēnus un GM-CSF, lai veicinātu pretvēža imūnās atbildes.

(6) Luxturna

Uzņēmums: izstrādājis Spark Therapeutics, Roche meitasuzņēmums.

Laiks laist tirgū: Apstiprinājusi FDA 2017. gadā un pēc tam apstiprināta tirdzniecībai Eiropā 2018. gadā.

Indikācijas: Lai ārstētu bērnus un pieaugušos ar redzes zudumu RPE65 gēna dubultkopijas mutāciju dēļ, bet ar pietiekamu skaitu dzīvotspējīgu tīklenes šūnu.

Piezīmes: Luxturna ir uz AAV balstīta gēnu terapija, ko ievada ar subretinālu injekciju.Gēnu terapijā tiek izmantots AAV2 kā nesējs, lai pacienta tīklenes šūnās ievadītu normālā RPE65 gēna funkcionālo kopiju, lai attiecīgās šūnas ekspresētu normālu RPE65 proteīnu, lai kompensētu pacienta RPE65 proteīna defektu, tādējādi uzlabojot pacienta redzi.

(7) Zolgensma

Uzņēmums: Izstrādāts AveXis, Novartis meitasuzņēmums.

Laiks laišanai tirgū: FDA apstiprināja 2019. gada maijā.

Indikācijas: mugurkaula muskuļu atrofijas (Spinal Muscular Atrophy, SMA) ārstēšana pacientiem, kas jaunāki par 2 gadiem.

Piezīmes: Zolgensma ir gēnu terapija, kuras pamatā ir AAV vektors.Šīs zāles ir vienīgais vienreizējais mugurkaula muskuļu atrofijas ārstēšanas plāns, kas apstiprināts tirdzniecībai pasaulē.lapa, ir pagrieziena punkts progress.Šajā gēnu terapijā tiek izmantots scAAV9 vektors, lai ar intravenozas infūzijas palīdzību pacientiem ievadītu normālu SMN1 gēnu, ražojot normālu SMN1 proteīnu, tādējādi uzlabojot ietekmēto šūnu, piemēram, motoro neironu, darbību.Turpretim SMA zālēm Spinraza un Evrysdi ir nepieciešama atkārtota dozēšana ilgā laika periodā, Spinraza ievadot mugurkaula injekcijas veidā ik pēc četriem mēnešiem, un Evrysdi, ikdienas iekšķīgi lietojamas zāles.

(8) Delytact

Uzņēmums: izstrādājis Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Laiks tirgū: Japānas Veselības, darba un labklājības ministrijas (MHLW) apstiprinājums ar nosacījumu 2021. gada jūnijā.

Indikācijas: ļaundabīgas gliomas ārstēšanai.

Piezīmes: Delytact ir ceturtais onkolītiskā vīrusa gēnu terapijas produkts, kas apstiprināts visā pasaulē, un pirmais onkolītisko vīrusu produkts, kas apstiprināts ļaundabīgas gliomas ārstēšanai.Delytact ir ģenētiski modificēts 1. tipa herpes simplex vīrusa (HSV-1) onkolītiskais vīruss, ko izstrādājis Dr. Todo un kolēģi.Delytact ievieš papildu delēcijas mutāciju otrās paaudzes HSV-1 G207 genomā, uzlabojot tā selektīvo replikāciju vēža šūnās un pretvēža imūnreakciju indukciju, vienlaikus saglabājot augstu drošības profilu.Delytact ir pirmais trešās paaudzes onkolītiskais HSV-1, kas pašlaik tiek klīniski novērtēts.Delytact apstiprinājuma Japānā pamatā bija vienas grupas 2. fāzes klīniskais pētījums.Pacientiem ar recidivējošu glioblastomu Delytact atbilda primārajam mērķa kritērijam – viena gada dzīvildzei, un rezultāti liecināja, ka Delytact darbojas labāk nekā G207.Spēcīga replikācija un augstāka pretvēža aktivitāte.Tas ir efektīvs cieto audzēju modeļos, tostarp krūts, prostatas, švanomas, nazofaringijas, hepatocelulāro, kolorektālo, ļaundabīgo perifēro nervu apvalka audzēju un vairogdziedzera vēža gadījumā.

(9) Upstaza

Uzņēmums: izstrādājis PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Laiks laišanai tirgū: ES apstiprināts 2022. gada jūlijā.

Indikācija: aromātiskās L-aminoskābes dekarboksilāzes (AADC) deficīta ārstēšanai, apstiprināta 18 mēnešu un vecāku pacientu ārstēšanai.

Piezīmes: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) ir in vivo gēnu terapija, kurā kā vektoru izmanto 2. tipa adeno-asociēto vīrusu (AAV2).Pacients ir slims AADC enzīmu kodējošā gēna mutācijas dēļ.AAV2 satur veselīgu gēnu, kas kodē AADC enzīmu.Terapeitiskais efekts tiek sasniegts ģenētiskās kompensācijas veidā.Teorētiski viena deva ir efektīva ilgu laiku.Tā ir pirmā tirgū piedāvātā gēnu terapija, kas tieši injicēta smadzenēs.Reģistrācijas apliecība attiecas uz visām 27 ES dalībvalstīm, kā arī Islandi, Norvēģiju un Lihtenšteinu.

(9) Roktavians

Uzņēmums: izstrādājis BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Laiks laišanai tirgū: ES apstiprināts 2022. gada augustā.

Indikācijas: Pieaugušu pacientu ārstēšanai ar smagu hemofiliju A bez FVIII faktora inhibīcijas un AAV5 antivielu negatīvas anamnēzes.

Piezīmes: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) izmanto AAV5 kā vektoru un izmanto cilvēka aknām raksturīgo promotoru HLP, lai vadītu cilvēka astotā koagulācijas faktora (FVIII) ekspresiju ar dzēstu B domēnu.Eiropas Komisijas lēmums apstiprināt valoktokogēna roksaparvoveka tirdzniecību ir balstīts uz zāļu klīniskās izstrādes programmas kopējiem datiem.Tostarp III fāzes klīniskais pētījums GENEr8-1 parādīja, ka, salīdzinot ar gada datiem pirms uzņemšanas, pēc vienreizējas valoctocogene roxaparvovec infūzijas subjektiem bija ievērojami zemāks ikgadējais asiņošanas līmenis (ABR), retāka rekombinantā VIII faktora (F8) proteīna preparātu lietošana vai ievērojams F8 aktivitātes pieaugums ķermeņa asinīs.Pēc 4 ārstēšanas nedēļām subjektu ikgadējā F8 lietošana un ABR, kam bija nepieciešama ārstēšana, samazinājās attiecīgi par 99% un 84%, kas ir statistiski nozīmīga atšķirība (p<0,001).Drošības profils bija labvēlīgs, nevienai personai nebija F8 faktora inhibīcijas, ļaundabīgu audzēju vai trombotisku blakusparādību, un netika ziņots par nopietnām ar ārstēšanu saistītām blakusparādībām (SAE).

3. Mazās nukleīnskābju zāles

(1) Vitravene

Uzņēmums: kopīgi izstrādājuši Ionis Pharma (iepriekš Isis Pharma) un Novartis.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA un ES EMA 1998. un 1999. gadā.

Indikācijas: citomegalovīrusa retinīta ārstēšanai HIV pozitīviem pacientiem.

Piezīmes: Vitravene ir antisense oligonukleotīdu zāles un pirmās oligonukleotīdu zāles, kas apstiprinātas tirdzniecībai pasaulē.Tirgus sākumā tirgus pieprasījums pēc pretcitomegalovīrusa zālēm bija ļoti steidzams;tad, pateicoties ļoti aktīvas pretretrovīrusu terapijas attīstībai, citomegalovīrusa gadījumu skaits strauji samazinājās.Sakarā ar zemo tirgus pieprasījumu, zāles tika izlaistas 2002. un 2006. gadā. Izņemšana ES valstīs un ASV.

(2) Macugen

Uzņēmums: kopīgi izstrādājuši Pfizer un Eyetech.

Laiks tirgū: apstiprināts iekļaušanai sarakstā Amerikas Savienotajās Valstīs 2004. gadā.

Indikācijas: neovaskulāras ar vecumu saistītas makulas deģenerācijas ārstēšanai.

Piezīmes: Macugen ir pegilēts modificēts oligonukleotīdu medikaments, kas var mērķēt un saistīties ar asinsvadu endotēlija augšanas faktoru (VEGF165 izoformu), un to ievada intravitreālas injekcijas veidā.

(3) Defitelio

Uzņēmums: Izstrādājis Jazz.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi Eiropas Savienība 2013. gadā un apstiprinājusi FDA 2016. gada martā.

Indikācijas: aknu venulu okluzīvas slimības ārstēšanai, kas saistīta ar nieru vai plaušu disfunkciju pēc hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas.

Piezīmes: Defitelio ir oligonukleotīdu zāles, oligonukleotīdu maisījums ar plazmīna īpašībām.Tas tika atsaukts 2009. gadā komerciālu iemeslu dēļ.

(4) Kynamro

Uzņēmums: Ionis Pharma un Kastle kopīgi izstrādāts.

Laiks laišanai tirgū: apstiprināts Amerikas Savienotajās Valstīs kā zāles retu slimību ārstēšanai 2013. gadā.

Indikācijas: adjuvantai homozigotas ģimenes hiperholesterinēmijas ārstēšanai.

Piezīmes: Kynamro ir antisense oligonukleotīdu zāles, antisense oligonukleotīds, kas vērsts uz cilvēka apo B-100 mRNS.Kynamro ievada 200 mg subkutāni reizi nedēļā.

(5) Spinraza

Uzņēmums: Izstrādāts Ionis Pharmaceuticals.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA 2016. gada decembrī.

Indikācijas: Spinālās muskuļu atrofijas (SMA) ārstēšanai.

Piezīmes: Spinraza (nusinersen) ir antisense oligonukleotīdu zāles.Spinraza var mainīt SMN2 gēna RNS splicēšanu, saistoties ar SMN2 eksona 7 splicēšanas vietu, tādējādi palielinot pilnībā funkcionējoša SMN proteīna veidošanos.2016. gada augustā BIOGEN Corporation izmantoja iespēju iegūt Spinraza globālās tiesības.Spinraza sāka savu pirmo klīnisko izpēti ar cilvēkiem 2011. gadā. Tikai 5 gadu laikā to apstiprināja FDA 2016. gadā, atspoguļojot FDA pilnīgu atzinību par tā efektivitāti.Šīs zāles tika apstiprinātas tirdzniecībai Ķīnā 2019. gada aprīlī. Viss Spinraza apstiprināšanas cikls Ķīnā ir mazāks par 6 mēnešiem.Ir pagājuši 2 gadi un 2 mēneši kopš Spinraza pirmās apstiprināšanas Amerikas Savienotajās Valstīs.Šāds grāvējs ārvalstu reto slimību jaunās zāles ir iekļaušanas sarakstā Ķīnā jau ir ļoti ātrs.Tas ir saistīts arī ar Zāļu novērtēšanas centra 2018. gada 1. novembrī izdoto “Paziņojumu par pirmā klīniskajiem pētījumiem steidzami nepieciešamo aizjūras jauno zāļu saraksta izdošanu”, kas tika iekļauta pirmajā 40 galveno ārvalstu jauno zāļu sērijā paātrinātai pārskatīšanai, un Spinraza ierindojās vietā.

(6) Exondys 51

Uzņēmums: izstrādājis AVI BioPharma (vēlāk pārdēvēts par Sarepta Therapeutics).

Laiks laišanai tirgū: FDA apstiprināja 2016. gada septembrī.

Indikācijas: Dišēna muskuļu distrofijas (DMD) ārstēšanai ar DMD gēna mutāciju eksona 51 izlaižamajā gēnā.

Piezīmes: Exondys 51 ir antisense oligonukleotīdu zāles.Antisense oligonukleotīds var saistīties ar DMD gēna pre-mRNS eksona 51 pozīciju, kā rezultātā veidojas nobriedusi mRNS.Izgriešana, tādējādi daļēji koriģējot mRNS nolasīšanas rāmi, palīdz pacientam sintezēt dažas funkcionālās distrofīna formas, kas ir īsākas par parasto proteīnu, tādējādi uzlabojot pacienta simptomus.

(7) Tegsedi

Uzņēmums: Izstrādāts Ionis Pharmaceuticals.

Laiks laist tirgū: Eiropas Savienībā apstiprināts tirdzniecībai 2018. gada jūlijā.

Indikācijas: iedzimtas transtiretīna amiloidozes (hATTR) ārstēšanai.

Piezīmes: Tegsedi ir antisense oligonukleotīdu zāles, kuru mērķis ir transtiretīna mRNS.Tās ir pasaulē pirmās apstiprinātās zāles hATTR ārstēšanai.Ievadīšanas metode ir subkutāna injekcija.Zāles samazina ATTR proteīna veidošanos, mērķējot uz transtiretīna (ATTR) mRNS, un tām ir laba ieguvuma un riska attiecība ATTR ārstēšanā.Ne slimības stadijai, ne kardiomiopātijas klātbūtnei nebija nozīmes.

(8) Onpattro

Uzņēmums: kopīgi izstrādājuši Alnylam un Sanofi.

Laiks tirgū: apstiprināts iekļaušanai sarakstā Amerikas Savienotajās Valstīs 2018. gadā.

Indikācijas: iedzimtas transtiretīna amiloidozes (hATTR) ārstēšanai.

Piezīmes: Onpattro ir siRNS zāles, kas vērstas uz transtiretīna mRNS, kas samazina ATTR proteīna veidošanos aknās un amiloīda nogulšņu uzkrāšanos perifēros nervos, mērķējot uz transtiretīna (ATTR) mRNS., tādējādi uzlabojot un atvieglojot slimības simptomus.

(9) Givlaari

Uzņēmums: Izstrādāts Alnylam Corporation.

Laiks laišanai tirgū: FDA apstiprināja 2019. gada novembrī.

Indikācijas: Akūtas aknu porfīrijas (AHP) ārstēšanai pieaugušajiem.

Piezīmes: Givlaari ir siRNS zāles, otrās siRNS zāles, kas apstiprinātas tirdzniecībai pēc Onpattro.Zāles ievada subkutāni, un tās ir vērstas uz mRNS ALAS1 proteīna noārdīšanai.Ikmēneša Givlaari ārstēšana var būtiski un pastāvīgi samazināt ALAS1 līmeni aknās, tādējādi samazinot neirotoksiskā ALA un PBG līmeni līdz normālam diapazonam, tādējādi atvieglojot pacienta slimības simptomus.Dati liecināja, ka pacientiem, kuri tika ārstēti ar Givlaari, slimības uzliesmojumu skaits samazinājās par 74%, salīdzinot ar placebo grupu.

(10) Vyondys53

Uzņēmums: Izstrādāts Sarepta Therapeutics.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA 2019. gada decembrī.

Indikācija: DMD pacientu ārstēšanai ar distrofīna gēna eksona 53 savienojuma mutāciju.

Piezīmes: Vyondys 53 ir antisense oligonukleotīdu zāles.Oligonukleotīdu zāles ir vērstas uz distrofīna mRNS prekursora savienošanas procesu.Netiešajā distrofīna mRNS prekursora procesā ārējais eksons 53 tika daļēji izdalīts, ti, uz nobrieduša mRNS neatradās, un bija paredzēts, lai ražotu saīsinātu, bet joprojām funkcionālu distrofīna proteīnu, tādējādi uzlabojot pacientu slodzes spēju.

(11) Waylivra

Uzņēmums: Izstrādājis Ionis Pharmaceuticals un tā meitasuzņēmums Akcea Therapeutics.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) 2019. gada maijā.

Indikācija: kā papildterapija kontrolētai diētai pieaugušiem pacientiem ar ģimenes chilomikronēmijas sindromu (FCS).

Piezīmes: Waylivra ir antisense oligonukleotīdu zāles, kas ir pirmās zāles, kas apstiprinātas FCS ārstēšanai pasaulē.

(12) Leqvio

Uzņēmums: Izstrādāts Novartis.

Laiks laišanai tirgū: ES apstiprināts 2020. gada decembrī.

Indikācijas: Pieaugušo primārās hiperholesterinēmijas (heterozigotas ģimenes un neģimenes) vai jauktas dislipidēmijas ārstēšanai.

Piezīmes: Leqvio ir siRNS zāles, kas vērstas uz PCSK9 mRNS.Tā ir pasaulē pirmā holesterīna līmeni pazeminošā (ZBL-C) siRNS terapija.Ievadīšanas metode ir subkutāna injekcija.Zāles darbojas ar RNS traucējumiem, lai pazeminātu PCSK9 proteīna līmeni, kas savukārt pazemina ZBL-C līmeni.Klīniskie dati liecina, ka Leqvio var samazināt ZBL-H par aptuveni 50% pacientiem, kuriem ZBL-H līmeni nevar samazināt līdz mērķa līmenim, neskatoties uz maksimālo panesamo statīnu devu.

(13) Oxlumo

Uzņēmums: izstrādājis Alnylam Pharmaceuticals.

Laiks laišanai tirgū: ES apstiprināts 2020. gada novembrī.

Indikācijas: 1. tipa primārās hiperoksalūrijas (PH1) ārstēšanai.

Piezīmes: Oxlumo ir siRNS zāles, kas vērstas uz hidroksiskābes oksidāzes 1 (HAO1) ​​mRNS, ko ievada subkutāni.Zāles tika izstrādātas, izmantojot Alnylam jaunāko uzlaboto stabilizācijas ķīmisko ESC-GalNAc konjugācijas tehnoloģiju, kas nodrošina subkutāni ievadītas siRNS ar lielāku noturību un efektivitāti.Zāles ir vērstas uz hidroksiskābes oksidāzes 1 (HAO1) ​​mRNS noārdīšanos vai inhibīciju, samazina glikolāta oksidāzes līmeni aknās un pēc tam patērē substrātu, kas nepieciešams oksalāta ražošanai, un samazina oksalāta veidošanos, lai kontrolētu slimības progresēšanu un uzlabotu slimības simptomus pacientiem.

(14) Viltepso

Uzņēmums: izstrādājis NS Pharma, Nippon Shinyaku meitasuzņēmums.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA 2020. gada augustā.

Indikācijas: Dišēna muskuļu distrofijas (DMD) ārstēšanai ar DMD gēna mutāciju eksona 53 izlaižamajā gēnā.

Piezīmes: Viltepso ir fosforodiamīda morfolino oligonukleotīdu zāles.Šīs oligonukleotīdu zāles var saistīties ar DMD gēna pre-mRNS eksona 53 pozīciju, kā rezultātā veidojas nobriedusi mRNS.Eksons tiek daļēji noņemts, tādējādi daļēji koriģējot mRNS nolasīšanas rāmi, palīdzot pacientam sintezēt dažas funkcionālās distrofīna formas, kas ir īsākas par parasto proteīnu, tādējādi uzlabojot pacienta simptomus.

(15) Amvuttra (vutrisiran)

Uzņēmums: izstrādājis Alnylam Pharmaceuticals.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA 2022. gada jūnijā.

Indikācijas: pieaugušo iedzimtas transtiretīna amiloidozes ar polineuropatiju (hATTR-PN) ārstēšanai.

Piezīmes: Amvuttra (Vutrisiran) ir siRNS zāles, kas vērstas uz transtiretīna (ATTR) mRNS, ko ievada ar subkutānu injekciju.Vutrisiran ir izstrādāts, pamatojoties uz Alnylam uzlabotās stabilizācijas ķīmijas (ESC)-GalNAc konjugēto piegādes platformu ar paaugstinātu potenci un vielmaiņas stabilitāti.Terapijas apstiprināšana ir balstīta uz 9 mēnešu datiem no tās III fāzes klīniskā pētījuma (HELIOS-A), un vispārējie rezultāti liecina, ka terapija uzlaboja hATTR-PN simptomus, vairāk nekā 50% pacientu mainot vai apturot progresēšanu.

4. Citas gēnu terapijas zāles

(1) Reksīns-G

Uzņēmums: izstrādājis Epeius Biotech.

Laiks laist tirgū: Apstiprinājusi Filipīnu Pārtikas un zāļu pārvalde (BFAD) 2005. gadā.

Indikācijas: progresējošu vēža, kas ir rezistents pret ķīmijterapiju, ārstēšanai.

Piezīmes: Rexin-G ir gēnu ielādēta nanodaļiņu injekcija.Tas ievada ciklīna G1 mutantu gēnu mērķa šūnās caur retrovīrusu vektoru, lai īpaši iznīcinātu cietos audzējus.Ievadīšanas metode ir intravenoza infūzija.Kā uz audzēju vērsts medikaments, kas aktīvi meklē un iznīcina metastātiskas vēža šūnas, tam ir noteikta ietekme uz pacientiem, kuri ir neefektīvi pret citām vēža zālēm, tostarp mērķtiecīgām bioloģiskām zālēm.

(2) Neovaskulgēns

Uzņēmums: izstrādājis Cilvēka cilmes šūnu institūts.

Iekļaušanas laiks: apstiprināts iekļaušanai sarakstā Krievijā 2011. gada 7. decembrī un pēc tam 2013. gadā iekļauts Ukrainā.

Indikācijas: perifēro artēriju slimību, tostarp smagas ekstremitāšu išēmijas, ārstēšanai.

Piezīmes: Neovasculgen ir uz DNS plazmīdu balstīta gēnu terapija, kurā asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF) 165 gēns tiek konstruēts uz plazmīdas mugurkaula un ievadīts pacientiem.

(3) Kolagēns

Uzņēmums: To kopīgi izstrādāja Osakas Universitāte un riska kapitāla uzņēmumi.

Iekļaušanas laiks: Japānas Veselības, darba un labklājības ministrija apstiprinājusi iekļaušanai sarakstā 2019. gada augustā.

Indikācijas: smagas apakšējo ekstremitāšu išēmijas ārstēšana.

Piezīmes: Collategene ir uz plazmīdu balstīta gēnu terapija, pirmā vietējā japāņu gēnu terapijas zāle, ko ražo AnGes.Šīs zāles galvenā sastāvdaļa ir neapbruņota plazmīda, kas satur cilvēka hepatocītu augšanas faktora (HGF) gēnu secību.Ja zāles injicē apakšējo ekstremitāšu muskuļos, izteiktais HGF veicinās jaunu asinsvadu veidošanos ap aizsprostotajiem asinsvadiem.Klīniskie pētījumi ir apstiprinājuši tā efektivitāti čūlu uzlabošanā.

BEIGAS