Gēni ir galvenās ģenētiskās vienības, kas kontrolē pazīmes.Izņemot dažu vīrusu gēnus, kas sastāv no RNS, vairuma organismu gēni sastāv no DNS.Lielāko daļu organismu slimību izraisa gēnu un vides mijiedarbība.Gēnu terapija būtībā var izārstēt vai atvieglot daudzas slimības.Gēnu terapija tiek uzskatīta par revolūciju medicīnas un farmācijas jomā.Gēnu terapijas zāles plašā nozīmē ietver uz DNS modificētas DNS zāles (piemēram, in vivo gēnu terapijas zāles, kuru pamatā ir vīrusu vektori, in vitro gēnu terapijas zāles, neapbruņotu plazmīdu zāles utt.) un RNS zāles (piemēram, antisense oligonukleotīdu zāles, siRNS zāles un mRNS gēnu terapiju utt.);šaurā nozīmē Gēnu terapijas zāles galvenokārt ietver plazmīdu DNS zāles, gēnu terapijas zāles, kuru pamatā ir vīrusu vektori, gēnu terapijas zāles, kuru pamatā ir baktēriju vektori, gēnu rediģēšanas sistēmas un šūnu terapijas zāles gēnu modifikācijām in vitro.Pēc gadiem ilgas līkumotās attīstības gēnu terapijas zāles ir sasniegušas iepriecinošus klīniskos rezultātus.(Neskaitot DNS vakcīnas un mRNS vakcīnas) Šobrīd pasaulē ir apstiprinātas 45 gēnu terapijas zāles.Kopumā šogad tirdzniecībai ir apstiprinātas 9 gēnu terapijas, tostarp 7 gēnu terapijas, kas šogad pirmo reizi apstiprinātas tirdzniecībai, proti: CARVYKTI, Amvuttra, Upstaza, Roctavian, Hemgenix, Adstiladrin un Ebvallo (Piezīme: pārējās divas šogad tika apstiprinātas Amerikas Savienotajās Valstīs. Pirmā gēnu partija tika apstiprināta tirgū DA mārketingam Amerikas Savienotajās Valstīs 2022. gada augustā, un Eiropas Savienībā to apstiprināja 2019. gadā; .) Līdz ar arvien vairāk gēnu terapijas produktu izlaišanu un gēnu terapijas tehnoloģiju straujo attīstību, gēnu terapija drīzumā sāks straujas attīstības periodu.

Gēnu terapijas klasifikācija (Attēla avots: Bio-Matrix)

Šajā rakstā ir uzskaitītas 45 gēnu terapijas (izņemot DNS vakcīnas un mRNS vakcīnas), kas ir apstiprinātas tirdzniecībai.

1. In vitro gēnu terapija

(1) Strimvelis

Uzņēmums: izstrādājis GlaxoSmithKline (GSK).

Laiks laist tirgū: Eiropas Savienība to apstiprināja tirdzniecībai 2016. gada maijā.

Indikācijas: smaga kombinētā imūndeficīta (SCID) ārstēšanai.

Piezīmes: Šīs terapijas vispārējais process ir vispirms iegūt pacienta paša hematopoētiskās cilmes šūnas, tās paplašināt un kultivēt in vitro, pēc tam izmantot retrovīrusu, lai asinsrades cilmes šūnās ievadītu funkcionālu ADA (adenozīndeamināzes) gēna kopiju, un visbeidzot injicēt modificētās asinsrades cilmes šūnas tiek atkārtoti ievadītas organismā.Klīniskie rezultāti liecina, ka ar Strimvelis ārstēto ADA-SCID pacientu 3 gadu dzīvildze ir 100%.

(2) Zalmoxis

Uzņēmums: ražo Itālijas uzņēmums MolMed.

Laiks tirgū: Iegūta Eiropas Savienības reģistrācijas apliecība ar nosacījumu 2016. gadā.

Indikācijas: lieto imūnsistēmas adjuvantai terapijai pacientiem pēc hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas.

Piezīmes: Zalmoxis ir alogēna T šūnu pašnāvības gēnu imūnterapija, ko modificē retrovīrusu vektori.Šī metode izmanto retrovīrusu vektorus, lai ģenētiski modificētu alogēnās T šūnas, lai ģenētiski modificētās T šūnas ekspresētu 1NGFR un HSV-TK Mut2 pašnāvības gēnus, ļaujot cilvēkiem jebkurā laikā lietot ganciklovira (ganciklovira) zāles, lai iznīcinātu T šūnas, kas izraisa nevēlamas imūnreakcijas, novērstu iespējamu turpmāku GVHD pēcoperācijas imūndeficīta pasliktināšanos.

(3) Invossa-K

Uzņēmums: izstrādājis TissueGene (KolonTissueGene).

Laiks tirgū: apstiprināts iekļaušanai sarakstā Dienvidkorejā 2017. gada jūlijā.

Indikācijas: deģeneratīva ceļa locītavas artrīta ārstēšanai.

Piezīmes: Invossa-K ir alogēna šūnu gēnu terapija, kurā iesaistīti cilvēka hondrocīti.Alogēnās šūnas tiek ģenētiski modificētas in vitro, un modificētās šūnas var ekspresēt un izdalīt transformējošo augšanas faktoru β1 (TGF-β1) pēc intraartikulāras injekcijas.β1), tādējādi uzlabojot osteoartrīta simptomus.Klīniskie rezultāti liecina, ka Invossa-K var ievērojami uzlabot ceļa locītavas artrītu.Korejas Pārtikas un zāļu pārvalde to atcēla 2019. gadā, jo ražotājs nepareizi marķēja izmantotās sastāvdaļas.

(4) Zinteglo

Uzņēmums: Izpētījis un izstrādājis bluebird bio.

Laiks laist tirgū: Apstiprinājusi Eiropas Savienība tirdzniecībai 2019. gadā un apstiprinājusi FDA tirdzniecībai Amerikas Savienotajās Valstīs 2022. gada augustā.

Indikācijas: no transfūzijas atkarīgas β-talasēmijas ārstēšanai.

Piezīmes: Zynteglo ir lentivīrusu in vitro gēnu terapija, kas ievada normālā β-globīna gēna (βA-T87Q-globīna gēna) funkcionālo kopiju asinsrades cilmes šūnās, kas ņemtas no pacienta caur lentivīrusu vektoru, un pēc tam atkārtoti ievada šīs ģenētiski modificētās autologās hematopoētiskās cilmes šūnas pacientam.Kad pacientam ir normāls βA-T87Q-globīna gēns, viņš var ražot normālu HbAT87Q proteīnu, kas var efektīvi samazināt vai novērst nepieciešamību pēc asins pārliešanas.Tā ir vienreizēja terapija, kas paredzēta, lai aizstātu mūža asins pārliešanu un mūža medikamentus pacientiem no 12 gadu vecuma.

(5) Skysona

Uzņēmums: Izpētījis un izstrādājis bluebird bio.

Laiks laist tirgū: Eiropas Savienība apstiprinājusi tirdzniecībai 2021. gada jūlijā un FDA apstiprinājusi tirdzniecībai Amerikas Savienotajās Valstīs 2022. gada septembrī.

Indikācijas: agrīnas cerebrālās adrenoleukodistrofijas (CALD) ārstēšanai.

Piezīmes: Skysona gēnu terapija ir vienīgā vienreizējā gēnu terapija, kas apstiprināta agrīnas stadijas smadzeņu adrenoleukodistrofijas (CALD) ārstēšanai.Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) ir hematopoētisko cilmes šūnu lentivīrusu in vitro gēnu terapija Lenti-D.Vispārējā terapijas procedūra ir šāda: no pacienta tiek izņemtas autologās hematopoētiskās cilmes šūnas, transducētas un modificētas ar lentivīrusu, kas pārnēsā cilvēka ABCD1 gēnu in vitro, un pēc tam atkārtoti ievadītas pacientam.To lieto, lai ārstētu pacientus, kas jaunāki par 18 gadiem un kuriem ir ABCD1 gēna mutācijas, un CALD.

(6) Kimria

UZŅĒMUMS: Izstrādājis Novartis.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA tirdzniecībai 2017. gada augustā.

Indikācijas: prekursoru B-šūnu akūtas limfoblastiskas leikēmijas (ALL) un recidivējoša un refraktāra DLBCL ārstēšana.

Piezīmes: Kymriah ir lentivīrusu in vitro gēnu terapijas zāles, pirmā CAR-T terapija, kas apstiprināta tirdzniecībai pasaulē, kas paredzēta CD19 un izmanto 4-1BB kostimulējošu faktoru.Tā cena ir USD 475 000 ASV un USD 313 000 Japānā.

(7) Yescarta

Uzņēmums: izstrādājis Kite Pharma, Gilead (GILD) meitasuzņēmums.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA tirdzniecībai 2017. gada oktobrī;Fosun Kite ieviesa Yescarta tehnoloģiju no Kite Pharma un ražoja to Ķīnā pēc atļaujas saņemšanas.Apstiprināts iekļaušanai sarakstā valstī.

Indikācijas: recidivējošas vai refraktāras lielo B šūnu limfomas ārstēšanai.

Piezīmes: Yescarta ir retrovīrusu in vitro gēnu terapija, kas ir otrā apstiprinātā CAR-T terapija pasaulē.Tas ir vērsts uz CD19 un izmanto CD28 kostimulatoru.Tā cena Amerikas Savienotajās Valstīs ir 373 000 USD.

(8) Tecartus

Uzņēmums: izstrādājis Gilead (GILD).

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA tirdzniecībai 2020. gada jūlijā.

Indikācijas: recidivējošas vai refraktāras mantijas šūnu limfomas gadījumā.

Piezīmes: Tecartus ir autologa CAR-T šūnu terapija, kuras mērķis ir CD19, un tā ir trešā CAR-T terapija, kas apstiprināta tirdzniecībai pasaulē.

(9) Breyanzi

UZŅĒMUMS: izstrādājis Bristol-Myers Squibb (BMS).

Laiks laišanai tirgū: FDA apstiprinājusi tirdzniecībai 2021. gada februārī.

Indikācijas: recidivējoša vai refraktāra (R/R) lielo B šūnu limfoma (LBCL).

Piezīmes: Breyanzi ir in vitro gēnu terapija, kuras pamatā ir lentivirus, ceturtā CAR-T terapija, kas apstiprināta tirdzniecībai pasaulē un kuras mērķauditorija ir CD19.Breyanzi apstiprināšana ir Bristol-Myers Squibb pavērsiens šūnu imūnterapijas jomā, ko tā ieguva, iegādājoties Celgene par 74 miljardiem ASV dolāru 2019. gadā.

(10) Abecma

Uzņēmums: kopīgi izstrādāja Bristol-Myers Squibb (BMS) un bluebird bio.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA tirdzniecībai 2021. gada martā.

Indikācijas: recidivējoša vai refraktāra multiplā mieloma.

Piezīmes: Abecma ir in vitro gēnu terapija, kuras pamatā ir lentivirus, pasaulē pirmā CAR-T šūnu terapija, kas vērsta uz BCMA, un piektā CAR-T terapija, ko apstiprinājusi FDA.Zāļu darbības princips ir himērisko BCMA receptoru ekspresija uz paša pacienta T šūnām, izmantojot lentivīrusu mediētu gēnu modifikāciju in vitro.Ārstēšana, lai pacientiem likvidētu ģenētiski nemodificētas T šūnas un pēc tam atkārtoti ievadītu modificētas T šūnas, kas meklē un iznīcina BCMA ekspresējošās vēža šūnas pacientiem.

(11) Libmeldijs

UZŅĒMUMS: izstrādājis Orchard Therapeutics.

Laiks laišanai tirgū: Eiropas Savienība apstiprinājusi iekļaušanai sarakstā 2020. gada decembrī.

Indikācijas: metahromatiskās leikodistrofijas (MLD) ārstēšanai.

Piezīmes: Libmeldy ir gēnu terapija, kuras pamatā ir autologas CD34+ šūnas, kuras in vitro ģenētiski modificējušas lentivirus.Klīniskie dati liecina, ka viena Libmeldy intravenoza infūzija var efektīvi mainīt agrīnas MLD gaitu salīdzinājumā ar smagiem motora un kognitīviem traucējumiem tāda paša vecuma neārstētiem pacientiem.

(12) Benoda

Uzņēmums: izstrādājis WuXi Giant Nuo.

Laiks tirgū: oficiāli apstiprināja NMPA 2021. gada septembrī.

Indikācijas: ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru lielo B šūnu limfomu (r/r LBCL) pēc otrās līnijas vai augstākas sistēmiskas terapijas.

Piezīmes: Beinoda ir anti-CD19 CAR-T gēnu terapija, un tas ir arī WuXi Juro Company pamatprodukts.Tas ir otrais Ķīnā apstiprinātais CAR-T produkts, izņemot recidivējošu/refraktāru lielo B-šūnu limfoīdu WuXi Giant Nuo arī plāno izstrādāt Regiorensai injekciju vairāku citu indikāciju ārstēšanai, tostarp folikulārai limfomai (FL), mantijas šūnu limfomai (MCL), hroniskai limfocītiskajai leikēmijai (CLL), otrās līnijas limfocītu akūtai leikēmijai (CL) difūzai (D lielai B-L limfoblastai).

(13) CARVYKTI

Uzņēmums: Legend Biotech pirmais produkts, kas apstiprināts tirdzniecībai.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA tirdzniecībai 2022. gada februārī.

Indikācijas: recidivējošas vai refraktāras multiplās mielomas (R/R MM) ārstēšanai.

Piezīmes: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, saīsināti Cilta-cel) ir CAR-T šūnu imūngēnu terapija ar divām viena domēna antivielām, kas vērstas pret B-šūnu nobriešanas antigēnu (BCMA).Dati liecina, ka CARVYKTI Pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēmuši četras vai vairāk terapijas (tostarp proteasomu inhibitorus, imūnmodulatorus un anti-CD38 monoklonālās antivielas), kopējais atbildes reakcijas rādītājs ir 98%.

(14)Ebvallo

UZŅĒMUMS: Izstrādājis Atara Biotherapeutics.

Eiropas Komisijai (EK) 2022. gada decembrī, tā ir pasaulē pirmā universālā T šūnu terapija, kas apstiprināta tirdzniecībai.

Indikācijas: kā monoterapiju ar Epšteina-Barra vīrusu (EBV) saistītai pēctransplantācijas limfoproliferatīvai slimībai (EBV+PTLD), pacientiem, kas saņem ārstēšanu, jābūt pieaugušajiem un bērniem, kas vecāki par 2 gadiem, kuri iepriekš ir saņēmuši vismaz vienu citu medikamentu terapiju.

Piezīmes: Ebvallo ir alogēna EBV specifiska universāla T-šūnu gēnu terapija, kas ir vērsta uz un iznīcina EBV inficētās šūnas HLA ierobežotā veidā.Šīs terapijas apstiprināšana ir balstīta uz pivotālā 3. fāzes klīniskā pētījuma pētījuma rezultātiem, un rezultāti parādīja, ka HCT grupas un SOT grupas ORR bija 50%.Pilnīgas remisijas (CR) rādītājs bija 26,3%, daļējas remisijas (PR) rādītājs bija 23,7%, un vidējais laiks līdz remisijai (TTR) bija 1,1 mēnesis.No 19 pacientiem, kuri sasniedza remisiju, 11 atbildes reakcijas ilgums (DOR) bija ilgāks par 6 mēnešiem.Turklāt attiecībā uz drošību nenotika nekādas nevēlamas blakusparādības, piemēram, transplantāta pret saimniekorganismu slimība (GvHD) vai ar Ebvallo saistīts citokīnu atbrīvošanās sindroms.

2. In vivo gēnu terapija, kuras pamatā ir vīrusu vektori

(1) Gendicine/Jin Sheng

Uzņēmums: izstrādājis Shenzhen Saibainuo uzņēmums.

Laiks laišanai tirgū: apstiprināts iekļaušanai Ķīnā 2003. gadā.

Indikācijas: Galvas un kakla plakanšūnu karcinomas ārstēšanai.

Piezīme. Rekombinantā cilvēka p53 adenovīrusa injekcija Gendicine/Jinyousheng ir adenovīrusa vektora gēnu terapijas zāles ar neatkarīgām intelektuālā īpašuma tiesībām, kas pieder Shenzhen Saibainuo Company.Cilvēka 5. tipa adenovīruss sastāv no cilvēka 5. tipa adenovīrusa. Pirmais ir galvenā zāļu pretvēža iedarbības struktūra, bet otrais galvenokārt darbojas kā nesējs.Adenovīrusa vektors pārnes terapeitisko gēnu p53 mērķa šūnā, ekspresē audzēja nomācošo gēnu p53 mērķa šūnā un tā gēnu ekspresiju. Produkts var regulēt dažādus pretvēža gēnus un pazemināt dažādu onkogēnu darbību, tādējādi pastiprinot organisma audzēju nomācošo efektu un sasniedzot audzēju iznīcināšanas mērķi.

(2) Rigvir

Uzņēmums: Izstrādāts Latima Company, Latvija.

Iekļaušanas laiks: Apstiprināts iekļaušanai Latvijā 2004. gadā.

Indikācijas: Melanomas ārstēšanai.

Piezīmes: Rigvir ir gēnu terapija, kuras pamatā ir ģenētiski modificēts ECHO-7 enterovīrusa vektors.Šobrīd zāles ir pieņemtas Latvijā, Igaunijā, Polijā, Armēnijā, Baltkrievijā u.c., kā arī tiek veikta EMA reģistrācija ES valstīs.Pēdējo desmit gadu klīniskie gadījumi ir pierādījuši, ka Rigvir onkolītiskais vīruss ir drošs un efektīvs, un tas var palielināt melanomas pacientu dzīvildzi 4-6 reizes.Turklāt šī terapija ir piemērojama arī dažādiem citiem vēža veidiem, ieskaitot kolorektālo vēzi, aizkuņģa dziedzera vēzi, urīnpūšļa vēzi, nieru vēzi, prostatas vēzi, plaušu vēzi, dzemdes vēzi, limfosarkomu utt.

(3) Oncorine

Uzņēmums: izstrādājis Shanghai Sanwei Biological Company.

Laiks laist tirgū: apstiprināts iekļaušanai Ķīnā 2005. gadā.

Indikācijas: galvas un kakla audzēju, aknu vēža, aizkuņģa dziedzera vēža, dzemdes kakla vēža un citu vēža veidu ārstēšana.

Piezīmes: Oncorine (安科瑞) ir onkolītiska vīrusa gēnu terapijas produkts, kas izmanto adenovīrusu kā nesēju.Tiek iegūts onkolītisks adenovīruss, kas var specifiski vairoties p53 gēna deficīta vai patoloģiskajos audzējos, izraisot audzēja šūnu līzi, tādējādi nogalinot audzēja šūnas.nesabojājot normālas šūnas.Klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka Ankerui ir laba drošība un efektivitāte pret dažādiem ļaundabīgiem audzējiem.

(4) Glybera

Uzņēmums: Izstrādāts uniQure.

Laiks laišanai tirgū: apstiprināts iekļaušanai sarakstā Eiropā 2012. gadā.

Indikācijas: Lipoproteīna lipāzes deficīta (LPLD) ārstēšana ar smagām vai atkārtotām pankreatīta epizodēm, neskatoties uz stingri ierobežotu tauku diētu.

Piezīmes: Glybera (alipogene tiparvovec) ir gēnu terapijas zāles, kuru pamatā ir AAV, kas izmanto AAV kā nesēju terapeitiskā gēna LPL pārnešanai muskuļu šūnās, lai attiecīgās šūnas varētu ražot noteiktu daudzumu lipoproteīna lipāzes. Lai atvieglotu slimību, šī terapija ir efektīva ilgu laiku (zāļu iedarbība var ilgt daudzus gadus).Zāles tika izņemtas no tirgus 2017. gadā. Tās izņemšanas iemesls var būt saistīts ar diviem faktoriem: augstām cenām un ierobežotu tirgus pieprasījumu.Vidējās zāļu ārstēšanas izmaksas sasniedz 1 miljonu ASV dolāru, un līdz šim tās ir iegādājies un lietojis tikai viens pacients.Lai gan medicīniskās apdrošināšanas kompānija par to ir atlīdzinājusi 900 000 ASV dolāru, tas ir arī salīdzinoši liels slogs apdrošināšanas sabiedrībai.Turklāt indikācijas, uz kurām attiecas zāles, ir pārāk retas, sastopamības biežums ir aptuveni 1 no 1 miljona un augsts nepareizas diagnozes līmenis.

(5) Imlygic

Uzņēmums: izstrādājis Amgen.

Laiks laist tirgū: 2015. gadā tas tika apstiprināts, lai to iekļautu ASV un Eiropas Savienības sarakstā.

Indikācijas: tādu melanomas bojājumu ārstēšana, kurus nevar pilnībā novērst ar operāciju.

Piezīmes: Imlygic ir novājināts 1. tipa herpes simplex vīruss, kas ir modificēts ar ģenētisko tehnoloģiju (izdzēšot tā ICP34.5 un ICP47 gēnu fragmentus un vīrusā ievietojot cilvēka granulocītu makrofāgu koloniju stimulējošā faktora GM-CSF gēnu) (HSV-1) onkolītiskais vīruss ir pirmais FDA-ticap vīrusa gēnu terapijas līdzeklis.Ievadīšanas metode ir intralesionāla injekcija, ko var tieši injicēt melanomas bojājumos, lai izraisītu audzēja šūnu plīsumu, atbrīvotu no audzēja iegūtos antigēnus un GM-CSF un veicinātu pretvēža imūnās atbildes reakcijas.

(6) Luxturna

Uzņēmums: izstrādājis Spark Therapeutics, Roche meitasuzņēmums.

Laiks laist tirgū: FDA to apstiprināja tirdzniecībai 2017. gadā un pēc tam apstiprināja tirdzniecībai Eiropā 2018. gadā.

Indikācijas: to bērnu un pieaugušo ārstēšanai, kuri ir zaudējuši redzi dubultkopiju RPE65 gēnu mutāciju dēļ, bet saglabā pietiekamu skaitu dzīvotspējīgu tīklenes šūnu.

Piezīmes: Luxturna ir uz AAV balstīta gēnu terapija, ko ievada ar subretinālu injekciju.Gēnu terapijā tiek izmantots AAV2 kā nesējs, lai pacienta tīklenes šūnās ievadītu normālā RPE65 gēna funkcionālo kopiju, lai atbilstošās šūnas ekspresētu normālu RPE65 proteīnu, kompensējot pacienta RPE65 proteīna deficītu, tādējādi uzlabojot pacienta redzi.

(7) Zolgensma

Uzņēmums: Izstrādāts AveXis, Novartis meitasuzņēmums.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA tirdzniecībai 2019. gada maijā.

Indikācijas: Spinālās muskuļu atrofijas (SMA) ārstēšana pacientiem, kas jaunāki par 2 gadiem.

Piezīmes: Zolgensma ir gēnu terapija, kuras pamatā ir AAV vektors.Šīs zāles ir vienīgais vienreizējais mugurkaula muskuļu atrofijas ārstēšanas plāns, kas apstiprināts tirdzniecībai pasaulē.Zāļu laišana tirgū paver jaunu ēru mugurkaula muskuļu atrofijas ārstēšanā.lapa, ir pagrieziena punkts progress.Šī gēnu terapija izmanto scAAV9 vektoru, lai ar intravenozas infūzijas palīdzību pacientam ievadītu normālu SMN1 gēnu, lai iegūtu normālu SMN1 proteīnu, tādējādi uzlabojot ietekmēto šūnu, piemēram, motoro neironu, darbību.Turpretim SMA zālēm Spinraza un Evrysdi nepieciešama ilgstoša atkārtota dozēšana.Spinraza ievada ar mugurkaula injekciju ik pēc četriem mēnešiem, un Evrysdi ir ikdienas perorālas zāles.

(8) Delytact

Uzņēmums: izstrādājis Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Laiks laist tirgū: Japānas Veselības, darba un labklājības ministrijas (MHLW) apstiprinājums ar nosacījumu 2021. gada jūnijā.

Indikācijas: ļaundabīgas gliomas ārstēšanai.

Piezīmes: Delytact ir ceturtais onkolītiskā vīrusa gēnu terapijas produkts, kas apstiprināts visā pasaulē, un pirmais onkolītiskā vīrusa produkts, kas apstiprināts ļaundabīgas gliomas ārstēšanai.Delytact ir ģenētiski modificēts 1. tipa herpes simplex vīrusa (HSV-1) onkolītiskais vīruss, ko izstrādājis Dr. Todo un kolēģi.Delytact ievieš papildu dzēšanas mutācijas otrās paaudzes HSV-1 G207 genomā, uzlabojot tā selektīvo replikāciju vēža šūnās un pretvēža imūnreakciju indukciju, vienlaikus saglabājot augstu drošību.Delytact ir pirmais trešās paaudzes onkolītiskais HSV-1, kas pašlaik tiek klīniski novērtēts.Delytact apstiprināšana Japānā galvenokārt balstās uz vienas grupas 2. fāzes klīnisko izpēti.Pacientiem ar recidivējošu glioblastomu Delytact sasniedza primāro mērķa kritēriju – viena gada dzīvildzi, un rezultāti liecināja, ka Delytact uzrādīja labāku efektivitāti, salīdzinot ar G207.Spēcīgs replikācijas spēks un augstāka pretvēža aktivitāte.Tas bija efektīvs krūts, prostatas, švannomu, nazofaringijas, hepatocelulāro, kolorektālo, ļaundabīgo perifēro nervu apvalku audzēju un vairogdziedzera vēža cieto audzēju modeļos.

(9) Upstaza

UZŅĒMUMS: izstrādājis PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Laiks laist tirgū: Eiropas Savienībā apstiprinājusi tirdzniecībai 2022. gada jūlijā.

Indikācijas: Aromātiskās L-aminoskābes dekarboksilāzes (AADC) deficīta gadījumā tas ir apstiprināts 18 mēnešu un vecāku pacientu ārstēšanai.

Piezīmes: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) ir in vivo gēnu terapija ar 2. tipa adeno-asociēto vīrusu (AAV2) kā nesēju.Pacienti saslimst gēna, kas kodē AADC enzīmu, mutāciju dēļ.AAV2 satur veselīgu gēnu, kas kodē AADC enzīmu.Gēnu kompensācijas forma panāk terapeitisku efektu.Teorētiski viena ievadīšana ir efektīva ilgu laiku.Tā ir pirmā tirgū piedāvātā gēnu terapija, kas tiek tieši injicēta smadzenēs.Reģistrācijas apliecība attiecas uz visām 27 ES dalībvalstīm, kā arī Islandi, Norvēģiju un Lihtenšteinu.

(10) Roctavian

Uzņēmums: izstrādājis BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Laiks laist tirgū: Apstiprināts tirdzniecībai Eiropas Savienībā 2022. gada augustā;Apvienotās Karalistes Zāļu un veselības aprūpes produktu administrācijas (MHRA) tirdzniecības atļauja 2022. gada novembrī.

Indikācijas: pieaugušiem pacientiem ar smagu hemofiliju A, kuriem anamnēzē nav bijusi FVIII faktora inhibīcija un kuri ir negatīvi pret AAV5 antivielām.

Piezīmes: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) izmanto AAV5 kā vektoru un izmanto cilvēka aknām specifisko promotoru HLP, lai virzītu cilvēka VIII koagulācijas faktora (FVIII) ekspresiju ar dzēstu B domēnu.Eiropas Komisijas lēmums apstiprināt valoctocogene roxaparvovec tirdzniecību ir balstīts uz zāļu klīniskās izstrādes projekta kopējiem datiem.Tostarp III fāzes klīniskā pētījuma GENER8-1 rezultāti parādīja, ka, salīdzinot ar gada datiem pirms uzņemšanas, pēc vienreizējas valoctocogene roxaparvovec infūzijas ievērojami samazinās pētāmās personas ikgadējais asiņošanas ātrums (ABR), ir ievērojami samazināts rekombinanto VIII koagulācijas faktora (F8) proteīnu preparātu lietošanas biežums vai palielināta F8 aktivitāte asinīs.Pēc 4 ārstēšanas nedēļām subjekta ikgadējais F8 lietošanas līmenis un ABR, kam bija nepieciešama ārstēšana, samazinājās attiecīgi par 99% un 84%, un atšķirība bija statistiski nozīmīga (p<0,001).Drošības profils bija labs, un nevienam subjektam nebija F8 faktora inhibīcijas, ļaundabīgu audzēju vai trombozes blakusparādības, un netika ziņots par nopietnām ar ārstēšanu saistītām blakusparādībām (SAE).

(11) Hemgenix

Uzņēmums: izstrādājusi UniQure Corporation.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA tirdzniecībai 2022. gada novembrī.

Indikācijas: pieaugušo B hemofilijas pacientu ārstēšanai.

Piezīmes: Hemgenix ir gēnu terapija, kuras pamatā ir AAV5 vektors.Zāles ir aprīkotas ar koagulācijas faktora IX (FIX) gēna variantu FIX-Padua, kas tiek ievadīts intravenozi.Pēc ievadīšanas gēns var ekspresēt FIX koagulācijas faktoru aknās un izdalīties Pēc iekļūšanas asinīs, lai veiktu koagulācijas funkciju, lai sasniegtu ārstēšanas mērķi, teorētiski viena ievadīšana ir efektīva ilgu laiku.

(12) Adstiladrīns

Uzņēmums: izstrādājis Ferring Pharmaceuticals.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA tirdzniecībai 2022. gada decembrī.

Indikācijas: augsta riska ne-muskuļos invazīva urīnpūšļa vēža (NMIBC) ārstēšanai, kas nereaģē uz Bacillus Calmette-Guerin (BCG).

Piezīmes: Adstiladrīns ir gēnu terapija, kuras pamatā ir nereplicējošs adenovīrusu vektors, kas var pārmērīgi ekspresēt alfa-2b interferona proteīnu mērķa šūnās, un tiek ievadīts caur urīna katetru urīnpūslī (ievada reizi trijos mēnešos), vīrusa vektors var efektīvi inficēt urīnpūšļa sienas šūnās un pēc tam pārmērīgi ekspresēt interferona2 proteīnu.Šī jaunā gēnu terapijas metode tādējādi pārveido pacienta paša urīnpūšļa sienas šūnas miniatūrā “rūpnīcā”, kas ražo interferonu, tādējādi uzlabojot pacienta spēju cīnīties ar vēzi.

Adstiladrin drošība un efektivitāte tika novērtēta daudzcentru klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 157 pacienti ar augsta riska BCG nereaģējošu NMIBC.Pacienti saņēma Adstiladrin ik pēc trim mēnešiem līdz 12 mēnešiem vai līdz nepieņemamai toksicitātei ārstēšanai vai augstas pakāpes NMIBC recidīvam.Kopumā 51 procents no reģistrētajiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Adstiladrin, sasniedza pilnīgu atbildes reakciju (visu vēža pazīmju pazušanu, kas novērotas cistoskopijā, biopsijas audos un urīnā).

3. Mazās nukleīnskābju zāles

(1) Vitravene

Uzņēmums: kopīgi izstrādājuši Ionis Pharma (iepriekš Isis Pharma) un Novartis.

Laiks laišanai tirgū: 1998. un 1999. gadā to tirdzniecībai apstiprināja FDA un ES EMA.

Indikācijas: citomegalovīrusa retinīta ārstēšanai HIV pozitīviem pacientiem.

Piezīmes: Vitravene ir antisense oligonukleotīdu zāles, kas ir pirmās oligonukleotīdu zāles, kas apstiprinātas tirdzniecībai pasaulē.Sākotnējā iekļaušanas sarakstā tirgus pieprasījums pēc anti-CMV zālēm bija ļoti steidzams;vēlāk, pateicoties ļoti aktīvas pretretrovīrusu terapijas attīstībai, CMV gadījumu skaits strauji samazinājās.Sakarā ar gauso tirgus pieprasījumu, zāles tika laistas tirgū 2002. un 2006. gadā. Izņemšana ES valstīs un ASV.

(2) Macugen

Uzņēmums: kopīgi izstrādājuši Pfizer un Eyetech.

Laiks tirgū: apstiprināts iekļaušanai sarakstā Amerikas Savienotajās Valstīs 2004. gadā.

Indikācijas: neovaskulāras ar vecumu saistītas makulas deģenerācijas ārstēšanai.

Piezīmes: Macugen ir pegilēts modificēts oligonukleotīdu medikaments, kas var mērķēt un saistīt asinsvadu endotēlija augšanas faktoru (VEGF165 apakštips), un ievadīšanas metode ir intravitreāla injekcija.

(3) Defitelio

Uzņēmums: izstrādājis Jazz Pharmaceuticals.

Laiks laist tirgū: Eiropas Savienība to apstiprināja tirdzniecībai 2013. gadā un FDA apstiprināja tirdzniecībai 2016. gada martā.

Indikācijas: aknu vēnu okluzīvas slimības ārstēšanai, kas saistīta ar nieru vai plaušu disfunkciju pēc hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas.

Piezīmes: Defitelio ir oligonukleotīdu zāles, kas ir oligonukleotīdu maisījums ar plazmīna īpašībām.Izņemts no tirgus 2009. gadā komerciālu iemeslu dēļ.

(4) Kynamro

Uzņēmums: Ionis Pharma un Kastle kopīgi izstrādāts.

Laiks laist tirgū: 2013. gadā tas tika apstiprināts tirdzniecībai Amerikas Savienotajās Valstīs kā zāles reti sastopamu slimību ārstēšanai.

Indikācijas: adjuvantai homozigotas ģimenes hiperholesterinēmijas ārstēšanai.

Piezīmes: Kynamro ir antisense oligonukleotīdu zāles, kas ir antisense oligonukleotīds, kas vērsts uz cilvēka apo B-100 mRNS.Kynamro ievada 200 mg subkutāni reizi nedēļā.

(5) Spinraza

Uzņēmums: Izstrādāts Ionis Pharmaceuticals.

Laiks laišanai tirgū: Apstiprinājusi FDA tirdzniecībai 2016. gada decembrī.

Indikācijas: Spinālās muskuļu atrofijas (SMA) ārstēšanai.

Piezīmes: Spinraza (nusinersen) ir antisense oligonukleotīdu zāles.Saistoties ar SMN2 eksona 7 šķelšanās vietu, Spinraza var mainīt SMN2 gēna RNS šķelšanos, tādējādi palielinot pilnībā funkcionējoša SMN proteīna veidošanos.2016. gada augustā BIOGEN izmantoja iespēju iegūt Spinraza globālās tiesības.Spinraza savu pirmo klīnisko izpēti ar cilvēkiem sāka tikai 2011. gadā. Tikai 5 gadu laikā FDA to apstiprināja tirdzniecībai 2016. gadā, kas atspoguļo FDA pilnīgu atzinību par tā efektivitāti.Šīs zāles tika apstiprinātas tirdzniecībai Ķīnā 2019. gada aprīlī. Viss Spinraza apstiprināšanas cikls Ķīnā bija mazāks par 6 mēnešiem, un pagāja 2 gadi un 2 mēneši kopš Spinraza pirmās apstiprināšanas Amerikas Savienotajās Valstīs.Iekļaušana sarakstā Ķīnā jau ir ļoti ātra.Tas ir saistīts arī ar to, ka Zāļu novērtēšanas centrs 2018. gada 1. novembrī izdeva “Paziņojumu par pirmās klīniskajā praksē steidzami nepieciešamo aizjūras jauno zāļu partijas saraksta publicēšanu” un tika iekļauts pirmajā 40 jauno ārzemju zāļu sērijā paātrinātai pārskatīšanai, starp kurām Spinraza ierindojās kategorijā.

(6) Exondys 51

Uzņēmums: izstrādājis AVI BioPharma (vēlāk pārdēvēts par Sarepta Therapeutics).

Laiks laišanai tirgū: 2016. gada septembrī FDA to apstiprināja tirdzniecībai.

Indikācijas: Dišēna muskuļu distrofijas (DMD) ārstēšanai ar 51. eksonu, izlaižot gēna mutāciju DMD gēnā.

Piezīmes: Exondys 51 ir antisense oligonukleotīdu zāles, antisense oligonukleotīds var saistīties ar DMD gēna pre-mRNS eksona 51 pozīciju, kā rezultātā veidojas nobriedusi mRNS, daļa no 51. eksona tiek bloķēta Izgriešana, tādējādi daļēji uzlabojot mRNS nolasīšanas rāmi, palīdzot dažiem pacientiem sintezēt normālu proteīna formu, palīdzot dažiem pacientiem sintezēt normālu distrofiju. pacienta simptomi.

(7) Tegsedi

Uzņēmums: Izstrādāts Ionis Pharmaceuticals.

Laiks laist tirgū: Eiropas Savienība to apstiprināja tirdzniecībai 2018. gada jūlijā.

Indikācijas: iedzimtas transtiretīna amiloidozes (hATTR) ārstēšanai.

Piezīmes: Tegsedi ir antisense oligonukleotīdu zāles, kuru mērķis ir transtiretīna mRNS.Tās ir pirmās zāles, kas apstiprinātas pasaulē hATTR ārstēšanai.To ievada subkutānas injekcijas veidā.Zāles samazina ATTR proteīna veidošanos, mērķējot uz transtiretīna (ATTR) mRNS, un tām ir laba ieguvuma un riska attiecība ATTR ārstēšanā, un ir būtiski uzlabota pacienta neiropātija un dzīves kvalitāte, un tās ir saderīgas ar TTR mutāciju veidiem. Ne slimības stadijai, ne kardiomiopātijas klātbūtnei nebija nozīmes.

(8) Onpattro

Uzņēmums: kopīgi izstrādājuši Alnylam Corporation un Sanofi Corporation.

Laiks tirgū: apstiprināts iekļaušanai sarakstā Amerikas Savienotajās Valstīs 2018. gadā.

Indikācijas: iedzimtas transtiretīna amiloidozes (hATTR) ārstēšanai.

Piezīmes: Onpattro ir siRNS zāles, kuru mērķis ir transtiretīna mRNS, kas samazina ATTR proteīna veidošanos aknās un samazina amiloīda nogulšņu uzkrāšanos perifēros nervos, mērķējot uz transtiretīna (ATTR) mRNS, tādējādi uzlabojot un atvieglojot slimības simptomus.

(9) Givlaari

Uzņēmums: Izstrādāts Alnylam Corporation.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA tirdzniecībai 2019. gada novembrī.

Indikācijas: Akūtas aknu porfīrijas (AHP) ārstēšanai pieaugušajiem.

Piezīmes: Givlaari ir siRNS zāles, kas ir otrās siRNS zāles, kas apstiprinātas tirdzniecībai pēc Onpattro.Ievadīšanas veids ir subkutāna injekcija.Zāles ir vērstas uz ALAS1 proteīna mRNS, un ikmēneša ārstēšana ar Givlaari var būtiski un pastāvīgi samazināt ALAS1 līmeni aknās, tādējādi samazinot neirotoksiskā ALA un PBG līmeni līdz normālam diapazonam, tādējādi atvieglojot pacienta slimības simptomus.Dati liecināja, ka pacientiem, kuri tika ārstēti ar Givlaari, krampju skaits samazinājās par 74%, salīdzinot ar placebo grupu.

(10) Vyondys53

UZŅĒMUMS: Izstrādāts Sarepta Therapeutics.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA tirdzniecībai 2019. gada decembrī.

Indikācijas: DMD pacientu ārstēšanai ar distrofīna gēna eksona 53 splicēšanas mutāciju.

Piezīmes: Vyondys 53 ir antisense oligonukleotīdu zāles, kas ir vērstas uz distrofīna pre-mRNS savienošanas procesu.Eksons 53 ir daļēji saīsināts, ti, neatrodas nobriedušajā mRNS, un ir paredzēts, lai ražotu saīsinātu, bet joprojām funkcionālu distrofīnu, tādējādi uzlabojot pacientu fizisko slodzi.

(11) Waylivra

Uzņēmums: Izstrādājis Ionis Pharmaceuticals un tā meitasuzņēmums Akcea Therapeutics.

Laiks laišanai tirgū: Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) to apstiprināja tirdzniecībai 2019. gada maijā.

Indikācijas: kā adjuvanta terapija papildus diētas kontrolei pieaugušiem pacientiem ar ģimenes chilomikronēmijas sindromu (FCS).

Piezīmes: Waylivra ir antisense oligonukleotīdu zāles, kas ir pirmās zāles, kas apstiprinātas tirdzniecībai pasaulē FCS ārstēšanai.

(12) Leqvio

Uzņēmums: Izstrādāts Novartis.

Laiks laist tirgū: Eiropas Savienībā apstiprinājusi tirdzniecībai 2020. gada decembrī.

Indikācijas: Primārās hiperholesterinēmijas (heterozigotas ģimenes un neģimenes) vai jauktas dislipidēmijas ārstēšanai pieaugušajiem.

Piezīmes: Leqvio ir siRNS zāles, kas vērstas uz PCSK9 mRNS.Tā ir pasaulē pirmā siRNS terapija holesterīna (ZBL-C) pazemināšanai.To ievada subkutānas injekcijas veidā.Zāles samazina PCSK9 proteīna līmeni, izmantojot RNS traucējumus, tādējādi samazinot ZBL-C līmeni.Klīniskie dati liecina, ka pacientiem, kuri nevar samazināt ZBL-H līmeni līdz mērķa līmenim pēc ārstēšanas ar maksimālo panesamo statīnu devu, Leqvio var samazināt ZBL-H līmeni par aptuveni 50%.

(13)Oxlumo

Uzņēmums: izstrādājis Alnylam Pharmaceuticals.

Laiks laist tirgū: Eiropas Savienībā apstiprinājusi tirdzniecībai 2020. gada novembrī.

Indikācijas: 1. tipa primārās hiperoksalūrijas (PH1) ārstēšanai.

Piezīmes: Oxlumo ir siRNS zāles, kas vērstas uz hidroksiskābes oksidāzes 1 (HAO1) ​​mRNS, un ievadīšanas metode ir subkutāna injekcija.Zāles tika izstrādātas, izmantojot Alnylam jaunāko uzlaboto stabilizācijas ķīmiju, ESC-GalNAc konjugācijas tehnoloģiju, kas nodrošina subkutāni ievadītu siRNS ar lielāku noturību un iedarbīgumu.Zāles noārda vai inhibē hidroksiskābes oksidāzes 1 (HAO1) ​​mRNS, samazina glikolāta oksidāzes līmeni aknās un pēc tam patērē substrātu, kas nepieciešams oksalāta ražošanai, samazinot oksalātu veidošanos, lai kontrolētu slimības progresēšanu pacientiem un uzlabotu slimības simptomus.

(14) Viltepso

Uzņēmums: izstrādājis NS Pharma, Nippon Shinyaku meitasuzņēmums.

Laiks laišanai tirgū: FDA apstiprinājusi tirdzniecībai 2020. gada augustā.

Indikācijas: Dišēna muskuļu distrofijas (DMD) ārstēšanai ar 53. eksonu, izlaižot gēna mutāciju DMD gēnā.

Piezīmes: Viltepso ir antisense oligonukleotīdu medikaments, kas var saistīties ar DMD gēna pre-mRNS 53. eksona stāvokli, izraisot 53. eksona daļas izgriešanu pēc nobriedušas mRNS veidošanās, tādējādi daļēji koriģējot mRNS nolasīšanas rāmi. Kaste palīdz pacientiem sintezēt dažas funkcionālās olbaltumvielas, kas ir shorterbytrophin olbaltumvielas, nevis parastās distrofīna formas.

(15) Amondys 45

Uzņēmums: Izstrādāts Sarepta Therapeutics.

Laiks laišanai tirgū: FDA apstiprinājusi tirdzniecībai 2021. gada februārī.

Indikācijas: Dišēna muskuļu distrofijas (DMD) ārstēšanai ar 45. eksonu, izlaižot gēna mutāciju DMD gēnā.

Piezīmes: Amondys 45 ir antisense oligonukleotīdu medikaments, antisense oligonukleotīds var saistīties ar DMD gēna pre-mRNS 45. eksona pozīciju, kā rezultātā eksona 45 daļa tiek bloķēta pēc nobriedušas mRNS izgriešanas, tādējādi daļēji koriģējot mRNS funkcionālo proteīna formu, kas sintezē normālu nolasīšanas rāmi, palīdzot dažiem pacientiem saīsināt distrofiju. uzlabojot pacienta simptomus.

(16) Amvuttra (vutrisiran)

Uzņēmums: izstrādājis Alnylam Pharmaceuticals.

Laiks tirgū: Apstiprinājusi FDA tirdzniecībai 2022. gada jūnijā.

Indikācijas: iedzimtas transtiretīna amiloidozes ar polineuropatiju (hATTR-PN) ārstēšanai pieaugušajiem.

Piezīmes: Amvuttra (Vutrisiran) ir siRNS zāles, kas vērstas uz transtiretīna (ATTR) mRNS, ko ievada ar subkutānu injekciju.Vutrisiran pamatā ir Alnylam uzlabotās stabilitātes ķīmijas (ESC)-GalNAc konjugāta piegādes platformas dizains ar paaugstinātu potenci un vielmaiņas stabilitāti.Terapijas apstiprināšana ir balstīta uz tās III fāzes klīniskā pētījuma (HELIOS-A) 9 mēnešu datiem, un kopējie rezultāti liecina, ka terapija uzlaboja hATTR-PN simptomus, un vairāk nekā 50% pacientu stāvoklis tika mainīts vai pasliktinājās.

4. Citas gēnu terapijas zāles

(1) Reksīns-G

Uzņēmums: izstrādājis Epeius Biotech.

Laiks laist tirgū: 2005. gadā to tirdzniecībai apstiprināja Filipīnu Pārtikas un zāļu pārvalde (BFAD).

Indikācijas: progresējoša vēža ārstēšanai, kas rezistents pret ķīmijterapiju.

Piezīmes: Rexin-G ir gēnu ielādēta nanodaļiņu injekcija.Tas ievada ciklīna G1 mutanta gēnu mērķa šūnās caur retrovīrusu vektoru, lai īpaši iznīcinātu cietos audzējus.Ievadīšanas metode ir intravenoza infūzija.Kā uz audzēju vērsts medikaments, kas aktīvi meklē un iznīcina metastātiskas vēža šūnas, tam ir noteikta ārstnieciska iedarbība uz pacientiem, kuriem citas vēža zāles, tostarp mērķtiecīgas bioloģiskās zāles, ir bijušas neveiksmīgas.

(2) Neovaskulgēns

Uzņēmums: izstrādājis Cilvēka cilmes šūnu institūts.

Iekļaušanas laiks: tas tika apstiprināts iekļaušanai sarakstā Krievijā 2011. gada 7. decembrī un pēc tam tika laists apgrozībā Ukrainā 2013. gadā.

Indikācijas: perifēro asinsvadu artēriju slimību, tostarp smagas ekstremitāšu išēmijas, ārstēšanai.

Piezīmes: Neovasculgen ir gēnu terapija, kuras pamatā ir DNS plazmīdas.Asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF) 165 gēns tiek konstruēts uz plazmīdas mugurkaula un ievadīts pacientiem.

(3) Kolagēns

Uzņēmums: kopīgi izstrādāja Osakas Universitāte un riska kapitāla uzņēmumi.

Laiks laist tirgū: apstiprinājusi Japānas Veselības, darba un labklājības ministrija 2019. gada augustā.

Indikācijas: kritiskas apakšējo ekstremitāšu išēmijas ārstēšana.

Piezīmes: Collategene ir uz plazmīdu balstīta gēnu terapija, pirmā vietējā gēnu terapijas zāles, ko ražo Japānas gēnu terapijas uzņēmums AnGes.Šo zāļu galvenā sastāvdaļa ir neapbruņota plazmīda, kas satur cilvēka hepatocītu augšanas faktora (HGF) gēnu secību.Ja zāles injicē apakšējo ekstremitāšu muskuļos, izteiktais HGF veicinās jaunu asinsvadu veidošanos ap aizsprostotajiem asinsvadiem.Klīniskie pētījumi ir apstiprinājuši tā ietekmi uz čūlu uzlabošanos.

Kā Foregene var palīdzēt gēnu terapijas attīstībā?

Mēs palīdzam ietaupīt skrīninga laiku liela mēroga skrīningā siRNS zāļu izstrādes sākumposmā.

Sīkāka informācija apmeklējiet:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/