Vakcīnu un veselības konferencē eksperti aicināja "ikvienam pievērst uzmanību mRNS vakcīnām, kas nodrošina cilvēkiem neierobežotu domāšanu".Tātad, kas īsti ir mRNS vakcīna?Kā tas tika atklāts un kāda ir tā pielietojuma vērtība?Vai tas var pretoties COVID-19, kas plosās visā pasaulē?Vai mana valsts ir veiksmīgi izstrādājusi mRNS vakcīnu?Šodien uzzināsim par mRNS vakcīnu pagātni un tagadni.

01
Kas ir mRNS mRNS vakcīnās?

mRNS (Ziņojuma RNS), tas ir, ziņojuma RNS, ir vienas virknes RNS veids, kas tiek pārrakstīts no DNS virknes kā veidne un satur ģenētisku informāciju, kas var vadīt proteīnu sintēzi.Nespeciālistiskā izteiksmē mRNS atkārto vienas divpavedienu DNS virknes ģenētisko informāciju kodolā un pēc tam atstāj kodolu, lai citoplazmā ražotu olbaltumvielas.Citoplazmā ribosomas pārvietojas pa mRNS, nolasa tās bāzes secību un pārvērš to atbilstošajā aminoskābē, galu galā veidojot proteīnu (1. attēls).

1. attēls mRNS darba process

02
Kas ir mRNS vakcīna un ar ko tā ir unikāla?

mRNS vakcīnas ievada mRNS, kas kodē slimībai specifiskus antigēnus organismā, un izmanto saimniekšūnas proteīnu sintēzes mehānismu, lai radītu antigēnus, tādējādi izraisot imūnreakciju.Parasti specifisku antigēnu mRNS sekvences var konstruēt atbilstoši dažādām slimībām, iepakot un transportēt šūnās ar jaunām lipīdu nanonesēju daļiņām, un pēc tam cilvēka ribosomu mRNS sekvences tiek izmantotas mRNS sekvenču tulkošanai, lai iegūtu slimības antigēnu proteīnus, kurus pēc sekrēcijas atpazīst autoimūna sistēma, lai radītu imūnreakciju, lai sasniegtu slimības profilakses lomu.

2. attēls. MRNS vakcīnas iedarbība in vivo

Tātad, kas ir unikāls šāda veida mRNS vakcīnai salīdzinājumā ar tradicionālajām vakcīnām?mRNS vakcīnas ir vismodernākās trešās paaudzes vakcīnas, un ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai uzlabotu to stabilitāti, regulētu to imunogenitāti un izstrādātu jaunas piegādes tehnoloģijas.

Pirmās paaudzes tradicionālās vakcīnas galvenokārt ietver inaktivētās vakcīnas un dzīvās novājinātās vakcīnas, kuras tiek izmantotas visplašāk.Inaktivētās vakcīnas attiecas uz vispirms vīrusu vai baktēriju kultivēšanu un pēc tam to inaktivēšanu ar karstumu vai ķīmiskām vielām (parasti formalīnu);dzīvās novājinātās vakcīnas attiecas uz patogēniem, kas mutē un vājina to toksicitāti pēc dažādām ārstēšanas metodēm.bet joprojām saglabā savu imunogenitāti.Tā inokulēšana organismā neizraisīs slimības rašanos, taču patogēns var augt un vairoties organismā, izraisīt organisma imūnreakciju, kā arī piedalīties ilgstošas ​​vai mūža aizsardzības iegūšanā.

Otrās paaudzes jaunās vakcīnas ietver apakšvienību vakcīnas un rekombinanto proteīnu vakcīnas.Apakšvienības vakcīna ir vakcīnas apakšvienības vakcīna, kas izgatavota no patogēno baktēriju galvenajām aizsargājošajām imunogēnajām sastāvdaļām, tas ir, ķīmiskās sadalīšanās vai kontrolētas proteolīzes rezultātā tiek ekstrahēta un izsijāta baktēriju un vīrusu īpašā proteīna struktūra.Vakcīnas, kas izgatavotas no imunoloģiski aktīviem fragmentiem;rekombinanto proteīnu vakcīnas ir antigēnu rekombinantie proteīni, kas ražoti dažādās šūnu ekspresijas sistēmās.

Trešās paaudzes jaunākās vakcīnas ietver DNS vakcīnas un mRNS vakcīnas.Tas ir tieši vīrusa gēna fragmenta (DNS vai RNS), kas kodē noteiktu antigēnu proteīnu, ievadīšana dzīvnieku somatiskajās šūnās (vakcīnas ievadīšana cilvēka ķermenī) un antigēna proteīna ražošana caur saimniekšūnas proteīnu sintēzes sistēmu, pamudinot saimniekorganismu radīt imunitāti pret antigēnu proteīnu reakciju, lai sasniegtu slimības profilakses un ārstēšanas mērķi.Atšķirība starp abiem ir tāda, ka DNS vispirms tiek pārrakstīts mRNS un pēc tam tiek sintezēts proteīns, savukārt mRNS tiek sintezēts tieši.

03
MRNS vakcīnas atklāšanas vēsture un lietošanas vērtība

Runājot par mRNS vakcīnām, ir jāpiemin izcila zinātniece Kati Kariko, kura ir ielikusi stabilu zinātniskās pētniecības pamatu mRNS vakcīnu parādīšanai.Viņa bija pilna ar pētniecisko interesi par mRNS, kamēr viņa studēja.Savā vairāk nekā 40 gadus ilgajā zinātniskās pētnieces karjerā viņa cieta vairākkārtēju neveiksmi, nepretendēja uz zinātniskās pētniecības fondiem un nebija stabila zinātniski pētnieka amata, taču viņa vienmēr ir uzstājusi uz mRNS pētniecību.

Kati Karito

MRNS vakcīnu parādīšanās laikā ir trīs svarīgi mezgli.

Pirmajā solī viņai izdevās izveidot vēlamo mRNS molekulu, izmantojot šūnu kultūru, taču viņa saskārās ar problēmu, lai mRNS funkcionētu organismā: pēc mRNS injicēšanas peles to norij peles imūnsistēma.Tad viņa satika Veismanu.Viņi izmantoja tRNS molekulu, ko sauc par pseidouridīnu, lai liktu mRNS izvairīties no imūnās atbildes reakcijas.][2].
Otrajā posmā ap 2000. gadu prof. Pīters Kalliss pētīja lipīdu nanotehnoloģiju LNP siRNS ievadīšanai in vivo gēnu klusēšanas lietojumiem [3][4].Veismana organizācija Kariko et al.atklāja, ka LNP ir piemērots mRNS nesējs in vivo un var kļūt par vērtīgu instrumentu mRNS, kas kodē terapeitiskos proteīnus, piegādei, un pēc tam tika pārbaudīts Zikas vīrusa, HIV un audzēju profilaksē [5] ][6][7][8].

Trešajā solī, 2010. un 2013. gadā, Moderna un BioNTech secīgi ieguva patentu licences saistībā ar mRNS sintēzi no Pensilvānijas universitātes turpmākai attīstībai.2013. gadā Katalina kļuva arī par BioNTech vecāko viceprezidentu, lai turpinātu mRNS vakcīnu izstrādi.

Mūsdienās mRNS vakcīnas var izmantot infekcijas slimību, audzēju un astmas ārstēšanai.Gadījumā, ja COVID-19 plosās visā pasaulē, mRNS vakcīnām var būt avangarda loma.

04
MRNS vakcīnas pielietošanas perspektīva COVID-19 gadījumā

Ar COVID-19 globālo epidēmiju valstis smagi strādā, lai izstrādātu vakcīnu epidēmijas ierobežošanai.Kā jauna veida vakcīna mRNS vakcīna ir bijusi vadošā loma jaunās kroņa epidēmijas parādīšanās laikā.Daudzi populārākie žurnāli ir ziņojuši par mRNS lomu jaunajā koronavīrusā SARS-CoV-2 (3. attēls).

3. attēls. Ziņojums par mRNS vakcīnām, lai novērstu jaunu koronavīrusu (no NCBI)

Pirmkārt, daudzi zinātnieki ir ziņojuši par mRNS vakcīnas (SARS-CoV-2 mRNS) pētījumiem pret jauno koronavīrusu pelēm.Piemēram: lipīdu nanodaļiņās iekapsulēta nukleozīdu modificēta mRNS (mRNS-LNP) vakcīna, vienas devas injekcija izraisa spēcīgas 1. tipa CD4+ T un CD8+ T šūnu atbildes reakcijas, ilgstošas ​​plazmas un atmiņas B šūnu atbildes reakcijas, kā arī spēcīgu un ilgstošu neitralizējošu antivielu reakciju.Tas norāda, ka mRNS-LNP vakcīna ir daudzsološs kandidāts pret COVID-19[9][10].

Otrkārt, daži zinātnieki salīdzināja SARS-CoV-2 mRNS un tradicionālo vakcīnu ietekmi.Salīdzinājumā ar rekombinanto proteīnu vakcīnām: mRNS vakcīnas ir daudz labākas par proteīnu vakcīnām dīgļu centra reakcijā, Tfh aktivācijā, neitralizējošā antivielu ražošanā, specifiskās atmiņas B šūnās un ilgmūžīgās plazmas šūnās [11].

Pēc tam, kad SARS-CoV-2 mRNS vakcīnas kandidāti iesaistījās klīniskajos pētījumos, radās bažas par īso vakcīnas aizsardzības ilgumu.Zinātnieki ir izstrādājuši lipīdos iekapsulētu nukleozīdu modificētas mRNS vakcīnas formu, ko sauc par mRNS-RBD.Viena injekcija var radīt spēcīgas neitralizējošas antivielas un šūnu reakcijas, kā arī var gandrīz pilnībā aizsargāt paraugpeles, kas inficētas ar 2019-nCoV, ar augstu neitralizējošu antivielu līmeni, kas tiek uzturēts vismaz 6,5 mēnešus.Šie dati liecina, ka viena mRNS-RBD deva nodrošina ilgstošu aizsardzību pret SARS-CoV-2 infekciju [12].
Ir arī zinātnieki, kas strādā, lai izstrādātu jaunas drošas un efektīvas vakcīnas pret COVID-19, piemēram, BNT162b vakcīnu.Aizsargāja makakus no SARS-CoV-2, aizsargāja apakšējos elpceļus no vīrusa RNS, ražoja ļoti spēcīgas antivielas un neuzrādīja slimības pastiprināšanās pazīmes.Pašlaik tiek vērtēti divi kandidāti I fāzes izmēģinājumos, un notiek arī novērtēšana globālajos II/III fāzes izmēģinājumos, un pieteikšanās ir tepat aiz stūra [13].

05
MRNS vakcīnas statuss pasaulē

Šobrīd BioNTech, Moderna un CureVac ir pazīstami kā trīs pasaules vadošie mRNS terapijas līderi.Tostarp BioNTech un Moderna ir jaunās kroņa vakcīnas izpētes un izstrādes priekšgalā.Moderna ir koncentrējusies uz ar mRNS saistītu zāļu un vakcīnu izpēti un izstrādi.Covid-19 III fāzes izmēģinājuma vakcīnas mRNA-1273 ir uzņēmuma visstraujāk augošais projekts.BioNTech ir arī pasaulē vadošais mRNS zāļu un vakcīnu pētniecības un izstrādes uzņēmums, kurā kopumā ir 19 mRNS zāles/vakcīnas, no kurām 7 ir nonākušas klīniskajā stadijā.CureVac ir koncentrējies uz mRNS zāļu/vakcīnu izpēti un izstrādi, un ir pirmais uzņēmums pasaulē, kas izveido GMP atbilstošu RNS ražošanas līniju, koncentrējoties uz audzējiem, infekcijas slimībām un retām slimībām.

Saistītie produkti:RNāzes inhibitors
Atslēgas vārdi: miRNS vakcīna, RNS izolēšana, RNS ekstrakcija, RNāzes inhibitors

Atsauces:1.K Karikó, Buckstein M, Ni H u.c.RNS atpazīšanas nomākšana ar nodevām līdzīgiem receptoriem: nukleozīdu modifikācijas ietekme un RNS evolūcijas izcelsme [J].Immunity, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H , Velsas FA u.c.Pseidouridīna iekļaušana mRNS nodrošina izcilu neimunogēnu vektoru ar palielinātu translācijas spēju un bioloģisko stabilitāti [J].Molekulārā terapija, 2008.3.Chonn A, Cullis PR.Jaunākie sasniegumi liposomu tehnoloģijās un to pielietojumi sistēmiskai gēnu piegādei [J].Advanced Drug Delivery Reviews, 1998, 30(1-3):73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S u.c.Lipīdu nanodaļiņu tehnoloģija siRNS terapijas klīniskajai tulkošanai [J].Ķīmisko pētījumu pārskati, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalina, Madena u.c.Nukleozīdu modificētas mRNS ekspresijas kinētika, kas lipīdu nanodaļiņās piegādāta pelēm dažādos veidos [J].Journal of Controlled Release Controlled Release Society Oficiālais Vēstnesis, 2015.6.Zikas vīrusa aizsardzība ar vienu mazas devas nukleozīdu modificētu mRNS vakcināciju [J].Daba, 2017, 543(7644): 248-251.7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X u.c.Ar nukleozīdu modificētu mRNS, kas kodē plaši neitralizējošas antivielas, ievadīšana aizsargā humanizētas peles no HIV-1 inficēšanās [J].Dabas sakari, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, B?Hr-Mahmud H, Celik L u.c.Lielu audzēju likvidēšana pelēm ar mRNS kodētām bispecifiskām antivielām [J].Dabas medicīna, 2017.9.NN Džans, Li XF, Dengs YQ u.c.Termostabila mRNS vakcīna pret COVID-19[J].Šūna, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA u.c.Viena imunizācija ar nukleozīdu modificētām mRNS vakcīnām izraisa spēcīgu šūnu un humora imūno reakciju pret SARS-CoV-2 pelēm — ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K, Castao D, Atria DG u.c.SARS-CoV-2 mRNS vakcīnas veicina spēcīgas antigēniem specifiskas dīgļu centra atbildes reakcijas, kas saistītas ar neitralizējošu antivielu veidošanos[J].Immunity, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S u.c.Vienas devas mRNS vakcīna nodrošina ilgstošu aizsardzību hACE2 transgēnām pelēm no SARS-CoV-2[J].Dabas sakari.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C u.c.Imunogēnās BNT162b vakcīnas aizsargā rēzus makakus no SARS-CoV-2[J].Daba, 2021: 1-10.