Avots: WuXi AppTec

Pēdējos gados RNS terapijas jomā ir vērojama sprādzienbīstama tendence -Pēdējo 5 gadu laikā vien FDA ir apstiprinājusi 11 RNS terapijas, un šis skaits pat pārsniedz iepriekš apstiprināto RNS terapiju summu!Salīdzinot ar tradicionālajām terapijām, RNS terapija var ātri izstrādāt mērķtiecīgas terapijas ar augstāku panākumu līmeni, ja vien ir zināma mērķa gēnu secība.No otras puses, lielākā daļa RNS terapiju joprojām ir pieejamas tikai retu slimību ārstēšanai, un šādu terapiju izstrāde joprojām saskaras ar vairākiem izaicinājumiem terapijas ilgmūžības, drošības un piegādes ziņā.Šodienas rakstā,WuXi AppTec satura komanda pārskatīs progresu RNS terapijas jomā pagājušajā gadā un ar lasītājiem gaidīs šīs jaunās jomas nākotni.

▲ Pēdējo 5 gadu laikā FDA ir apstiprinājusi 11 RNS terapijas vai vakcīnas

No retām slimībām līdz parastajām slimībām zied vairāk ziedu

Jaunajā kroņa epidēmijā mRNS vakcīna radās nekurienes laikā un ir saņēmusi plašu nozares uzmanību.Pēc tam, kadIzrāviens infekcijas slimību vakcīnu izstrādē, vēl viens nozīmīgs izaicinājums, ar ko saskaras mRNS tehnoloģija, ir paplašināt pielietojuma jomu vairāku slimību ārstēšanai un profilaksei.
Starp viņiem,individualizētas vēža vakcīnas ir svarīga mRNS tehnoloģijas pielietojuma joma, un šogad esam redzējuši arī pozitīvus klīniskos rezultātus vairākām pretvēža vakcīnām.Tikai šomēnes tika ieviesta individualizētā vēža vakcīna, ko kopīgi izstrādāja Moderna un Merck, apvienojumā ar PD-1 inhibitoru Keytruda,samazināja riskurecidīvu vai nāves gadījumu skaits pacientiem ar III un IV stadijas melanomu pēc pilnīgas audzēja rezekcijas par 44% (salīdzinot ar Keytruda monoterapiju).Preses paziņojumā norādīts, ka šī ir pirmā reize, kad mRNS vēža vakcīna ir pierādījusi efektivitāti melanomas ārstēšanā randomizētā klīniskajā pētījumā, kas ir nozīmīgs notikums mRNS vēža vakcīnu izstrādē.
Turklāt mRNS vakcīnas var arī uzlabot šūnu terapijas terapeitisko efektu.Piemēram, BioNTech pētījumā tika norādīts, ka, ja pacientiem vispirms tiek ievadīta neliela CLDN6 mērķētas CAR-T terapijas deva.BNT211, un pēc tam injicēti ar mRNS vakcīnu, kas kodē CLDN6, tie var stimulēt CAR-T šūnas in vivo, ekspresējot CLDN6 uz antigēnu prezentējošu šūnu virsmas.Pastiprināšana, tādējādi pastiprinot pretvēža efektu.Sākotnējie rezultāti liecināja, ka 4 no 5 pacientiem, kuri saņēma kombinēto terapiju, sasniedza daļēju atbildes reakciju jeb 80%.

Līdzās mRNS terapijai labus rezultātus slimību loka paplašināšanā ir sasniegusi arī oligonukleotīdu terapija un RNSi terapija.Hroniska B hepatīta ārstēšanā gandrīz 30% pacientu nevar noteikt B hepatīta virsmas antigēnu un B hepatīta vīrusa DNS in vivo pēc antisense oligonukleotīdu terapijas.bepirovirsens, ko kopīgi izstrādājuši GSK un Ionis24 nedēļas.Dažiem pacientiem pat 24 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas šie B hepatīta marķieri organismā joprojām nebija nosakāmi.
Nejauši RNSi terapijaVir Biotechnology un Alnylam kopīgi izstrādātais VIR-2218 tika apvienotsar interferonu α, un 2. fāzes klīniskajos pētījumos aptuveni 30% hroniska B hepatīta pacientu arī neizdevās noteikt B hepatīta virsmas antigēnu (HBsAg).Turklāt šiem pacientiem attīstījās antivielas pret B hepatīta proteīnu, uzrādot pozitīvu imūnsistēmas reakciju.Apkopojot šos rezultātus, nozare norāda, ka RNS terapija var būt B hepatīta funkcionālas ārstēšanas atslēga.
Tas varētu būt tikai sākums RNS terapijai izplatītām slimībām.Saskaņā ar Alnylam pētniecības un attīstības cauruļvadu, tas arī izstrādā RNAi terapijas hipertensijas, Alcheimera slimības un bezalkoholiskā steatohepatīta ārstēšanai, un ir vērts gaidīt nākotni.

RNS terapijas piegādes sašaurinājuma pārvarēšana

RNS terapijas piegāde ir viens no šķēršļiem, kas ierobežo tās piemērošanu.Zinātnieki arī izstrādā dažādas tehnoloģijas, lai īpaši nodrošinātu RNS terapiju orgāniem un audiem, kas nav aknas.
Viena no iespējamām metodēm ir "saistīt" terapeitiskās RNS ar audiem specifiskām molekulām.Piemēram, Avidity Biosciences nesen paziņoja, ka tās tehnoloģiju platforma var savienot monoklonālās antivielas ar oligonukleotīdiemefektīvi saistās ar siRNS.nosūtīts uz skeleta muskuļiem.Paziņojumā presei norādīts, ka šī ir pirmā reize, kad siRNS var veiksmīgi mērķēt un nogādāt cilvēka muskuļu audos, kas ir būtisks sasniegums RNS terapijas jomā.

Attēla avots: 123RF

Papildus antivielu konjugācijas tehnoloģijai vairāki uzņēmumi, kas izstrādā lipīdu nanodaļiņas (LNP), arī "jaunina" šādus nesējus.Piemēram, ReCode Therapeuticizmanto savu unikālo selektīvās orgānu noteikšanas LNP tehnoloģiju (SORT), lai nodrošinātu dažādu veidu RNS terapiju plaušās, liesā, aknās un citos orgānos.Šogad uzņēmums paziņoja par 200 miljonu ASV dolāru B sērijas finansējuma kārtas pabeigšanu, investīcijā iesaistoties Pfizer, Bayer, Amgen, Sanofi un citu lielu farmācijas uzņēmumu riska kapitāla nodaļām.Kernal Biologics, kas arī šogad saņēma 25 miljonus ASV dolāru A sērijas finansējumu, arī izstrādā LNP, kas neuzkrājas aknās, bet var piegādāt mRNS mērķa šūnām, piemēram, smadzenēm vai specifiskiem audzējiem.
Orbital Therapeutics, kas debitēja šogad, arī uzskata RNS terapijas piegādi kā galveno attīstības virzienu.Integrējot RNS tehnoloģiju un piegādes mehānismus, uzņēmums plāno izveidot unikālu RNS tehnoloģiju platformu, kas var pagarināt novatorisku RNS terapijas līdzekļu noturību un pussabrukšanas periodu un piegādāt tos dažādiem šūnu un audu veidiem.

Vēsturiskā brīdī parādās jauns RNS terapijas veids

Uz šī gada 21.decembri RNS terapijas jomā ir noticis 31 agrīnās stadijas finansēšanas pasākums (sīkāk skatīt metodiku raksta beigās), iesaistot 30 progresīvus uzņēmumus (viens uzņēmums finansējumu saņēmis divas reizes), ar kopējo finansējuma apjomu 1,74 miljardi ASV dolāru.Šo uzņēmumu analīze liecina, ka investori ir optimistiskāki par tiem progresīvajiem uzņēmumiem, kuriem ir paredzēts atrisināt daudzas RNS terapijas problēmas, lai pilnībā realizētu RNS terapijas potenciālu un sniegtu labumu lielākam skaitam pacientu.
Un ir topoši uzņēmumi, kas izstrādā pilnīgi jaunus RNS terapijas veidus.Atšķirībā no tradicionālajiem oligonukleotīdiem, RNSi vai mRNS, ir paredzams, ka šo uzņēmumu izstrādātie jaunie RNS molekulu veidi pārvarēs esošo terapiju sašaurinājumu.
Apļveida RNS ir viens no karstajiem punktiem nozarē.Salīdzinot ar lineāro mRNS, apļveida RNS tehnoloģija, ko izstrādājis visprogresīvākais uzņēmums Orna Therapeutics, var izvairīties no iedzimtas imūnsistēmas un eksonukleāžu atpazīšanas, kas ne tikai ievērojami samazina imunogenitāti, bet arī nodrošina augstāku stabilitāti.Turklāt, salīdzinot ar lineāro RNS, cirkulārās RNS salocītā konformācija ir mazāka, un ar to pašu LNP var ielādēt vairāk apļveida RNS, uzlabojot RNS terapijas piegādes efektivitāti.Šīs funkcijas varētu palīdzēt uzlabot RNS terapijas efektivitāti un izturību.
Šogad uzņēmums pabeidza 221 miljona ASV dolāru B sērijas finansēšanas kārtu, kā arī sasniedza pētījumu unattīstības sadarbība ar Merck līdz 3,5 miljardiem ASV dolāru.Turklāt Orna izmanto arī apļveida RNS, lai tieši radītu CAR-T terapiju dzīvniekiem, pabeidzot pierādījumukoncepcija.
Papildus cirkulārajai RNS investori ir iecienījuši arī pašpastiprinošos mRNS (samRNAs) tehnoloģiju.Šī tehnoloģija ir balstīta uz RNS vīrusu pašpastiprināšanas mehānismu, kas var izraisīt samRNS sekvenču replikāciju citoplazmā, pagarinot mRNS terapijas ekspresijas kinētiku, tādējādi samazinot ievadīšanas biežumu.Salīdzinot ar tradicionālo lineāro mRNS, samRNS spēj uzturēt līdzīgu proteīna ekspresijas līmeni aptuveni 10 reizes mazākās devās.Šogad RNAimmune, kas koncentrējas uz šīs jomas attīstību, A sērijas finansējumu saņēma 27 miljonus ASV dolāru.
tRNA tehnoloģija ir arī tā vērta.Terapija, kuras pamatā ir tRNS, var “ignorēt” nepareizo stopkodonu, kad šūna veido proteīnu, lai tiktu ražots normāls pilna garuma proteīns.Tā kā stopkodonu veidu ir daudz mazāk nekā saistīto slimību, tRNS terapija var izstrādāt vienu terapiju, kas var ārstēt daudzas slimības.Šogad hC Bioscience, kas koncentrējas uz tRNS terapiju, ir piesaistījis A sērijas finansējumu kopumā 40 miljonu ASV dolāru apmērā.

Epilogs

Kā jauns ārstēšanas modelis RNS terapija pēdējos gados ir sasniegusi strauju attīstību, un ir apstiprinātas daudzas terapijas.No jaunākajiem sasniegumiem nozarē var redzēt, ka progresīvākās RNS terapijas paplašina slimību loku, ko ar šādām terapijām var ārstēt, pārvarot dažādus šķēršļus mērķtiecīgai piegādei un izstrādājot jaunas RNS molekulas, lai pārvarētu esošo terapiju ierobežojumus efektivitātes un izturības ziņā.vairāki izaicinājumi.Šajā jaunajā RNS terapijas laikmetā šie progresīvie uzņēmumi tuvāko gadu laikā var kļūt par nozares uzmanības centrā.

Saistītie produkti:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-taqman-product/

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/